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白血病

白血病是一種在血液和骨髓中發現的癌癥,是體內白血細胞過多導致的一種疾病。白血細胞是強大的感染防御者,它們通常以有序的方式生長和分裂,以滿足身體的需求。但在患有白血病的人體內,骨髓產生過多的異常白血細胞,這些細胞無法正常發揮功能(圖1)。

正常血液和白血病的成分示意圖

圖1. 正常血液和白血病的成分示意圖

一般來說,白血病可分為四種類型,包括急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)和慢性髓系白血病(CML)。其中,AML是成人中最常見的急性白血病類型。它發生在兒童和成人身上。

增加某些類型白血病風險的因素包括以往的癌癥治療、遺傳性疾病、接觸某些化學物質、吸煙以及家族中有白血病病史。其中,遺傳異常似乎在白血病的發展中起著一定的作用。某些遺傳性疾病(如唐氏綜合征)與白血病的風險增加有關。

在本文中,我們根據NCG(用于分析癌癥基因的重復性、同源性和網絡特性的網絡資源)提供的信息,列出了與白血病相關的部分蛋白質。

在這里,我們展示了白血病機制中涉及的幾個關鍵靶點,包括:

● NRAS(神經母細胞瘤RAS)是RAS(鼠肉瘤)家族的成員,該家族還包括KRAS(Kirsten RAS)和HRAS(Harvey RAS)。Ras蛋白是低分子量GTP酶家族的一部分,野生型RAS在細胞增殖中起著關鍵作用[1]。NRAS突變存在于15%至20%的黑色素瘤、10%的急性髓系白血病(AML)和8%至10%的甲狀腺癌中[2]。此外,NRAS突變也存在于其他多種造血惡性腫瘤中,包括急性淋巴細胞白血病(ALL)(11%)、多發性骨髓瘤(18%)、骨髓增生異常綜合征(MDS)(5%)和慢性髓細胞白血病(CML)(19%)[3][4]

● DNMT3A(NA(胞嘧啶-5)甲基轉移酶3A)是一種酶,它催化甲基基團轉移到DNA中特定的CpG結構上,這個過程被稱為DNA甲基化。Hsin-An Hou等人進行的研究報告中指出,在500例初發AML患者中,DNMT3A突變在總體患者中檢測到14%,在正常核型AML患者中檢測到22.9%。DNMT3A突變與年齡較大、白細胞計數和血小板計數較高、中風險和正常細胞遺傳學、FLT3內串聯重復、NPM1、PTPN11和IDH2突變呈正相關,與CEBPA突變呈負相關 [5]

● RUNX1(Runt相關轉錄因子1),也稱為急性髓系白血病1蛋白,結合到DNA的特定區域,并幫助控制特定基因的活性。它廣泛表達于造血細胞中。大量證據表明RUNX1在調控哺乳動物造血的發育和精確維持中發揮著關鍵作用 [6]。RUNX1通常被認為是髓系腫瘤的抑癌基因。失活的RUNX1突變在骨髓增生異常綜合征(MDS)和細胞遺傳學正常的AML患者中頻繁被發現 [7]

● TET2(ten-eleven translocation 2)參與調控轉錄過程。該蛋白是一個腫瘤抑制因子,其基因突變在髓系惡性腫瘤和其他血液系統疾病中被觀察到。在骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病(AML)和其他髓系惡性腫瘤中檢測到了TET2的突變和缺失 [8][9]

● FLT3(FMS樣酪氨酸激酶3)是一個細胞因子受體,屬于酪氨酸激酶III類受體酪氨酸激酶。它在造血干/祖細胞的存活和增殖中發揮著關鍵作用。約1/3的急性髓系白血病(AML)患者存在FLT3的突變,可能是通過近膜域內串聯重復(ITD)或點突變(通常涉及激酶結構域)[10]

● NOTCH1(Notch同源蛋白1)作為膜結合型配體Jagged-1(JAG1)、Jagged-2(JAG2)和Delta-1(DLL1)的受體,參與細胞命運決定。越來越多的證據表明,NOTCH1信號傳導的異常和NOTCH1的突變在慢性淋巴細胞白血病(CLL)中起著關鍵作用 [11]。最初在T細胞急性淋巴細胞白血病(T-ALL)中發現NOTCH1基因的染色體重排和突變,超過60%的病例顯示NOTCH1信號的異常激活 [12]

參考文獻:

[1] Douglas B. Johnson, Keiran S.M. Smalley and Jeffrey A. Sosman. Molecular Pathways: Targeting NRAS in Melanoma and Acute Myelogenous Leukemia [J]. Clin Cancer Res. 2014, 20 (16) : 4186-4192.

[2] Pylayeva-Gupta Y, Grabocka E, Bar-Sagi D. RAS oncogenes: weaving a tumorigenic web [J]. Nat Rev Cancer. 2011, 11:761–74.

[3] Ward AF, Braun BS, Shannon KM. Targeting oncogenic Ras signaling in hematologic malignancies [J]. Blood. 2012, 120:3397–406.

[4] Irahara N, Baba Y, Nosho K et al. NRAS mutations are rare in colorectal cancer [J]. Diagn Mol Pathol. 2010, 19:157–63.

[5] Hsin-An Hou, Yuan-Yeh Kuo, Chieh-Yu Liu et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia: stability during disease evolution and clinical implications [J]. Blood. 2012, 119 (2): 559–568.

[6] Ichikawa M, Yoshimi A, Nakagawa M et al. A role for RUNX1 in hematopoiesis and myeloid leukemia [J]. Int J Hematol. 2013, 97 (6):726-34.

[7] Goyama S, Schibler J, Cunningham L et al. Transcription factor RUNX1 promotes survival of acute myeloid leukemia cells [J]. J Clin Invest. 2013, 123 (9): 3876-88.

[8] Tefferi A, Pardanani A, Lim KH et al. TET2 mutations and their clinical correlates in polycythemia vera, essential thrombocythemia and myelofibrosis [J]. Leukemia. 2009, 23: 905–911.

[9] Jankowska AM, Szpurka H, Tiu RV et al. Loss of heterozygosity 4q24 and TET2 mutations associated with myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms [J]. Blood. 2009, 113: 6403–6410.

[10] Small D. FLT3 mutations: biology and treatment [J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:178-84.

[11] Rosati E, Baldoni S, De Falco F et al. NOTCH1 Aberrations in Chronic Lymphocytic Leukemia [J]. Front Oncol. 2018, 8:229.

[12] Emanuela Rosati, Stefano Baldoni, Filomena De Falco et al. NOTCH1 Aberrations in Chronic Lymphocytic Leukemia [J]. Front. Oncol. 2018, 8:229.


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