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胃癌

胃癌是全球的重大健康負擔。它是僅次于肺癌的第二大致死原因 [1][2]。胃癌是一種在胃部開始形成的異常細胞增長。胃是一個位于腹部中上部的肌肉囊,用于接收和容納所攝入的食物,然后幫助分解和消化它。

為了將分子特征與組織學表型和臨床特征聯系起來,過去十年中提出了幾種不同的分子胃癌分類系統。2014年,基于The Cancer Genome Atlas(TCGA)研究網絡的分析,提出了四種分子上不同的胃癌亞型:EB病毒陽性(EBV+)、微衛星不穩定(MSI)、基因組穩定和染色體不穩定(CIN)。其中,MSI、CIN和EBV+此前已被確定為不同的亞型。

重疊分類的圖形描述

圖1. 重疊分類的圖形描述

*此圖表來自Lancet [3] 雜志

圖1顯示了與TCGA存在一些重疊。根據亞洲癌癥研究團隊進行的基于mRNA表達譜分析,胃癌被分類為MSI、微衛星穩定型(MSS)、上皮間質轉化(EMT)、具有完整TP53的MSS或具有TP53缺失的MSS。 TP53基因的突變或免疫組織化學上的過表達被提議作為CIN的存在的替代指標。盡管未來的治療發展更可能基于分子特征(特定基因改變或更廣泛的分子亞型),而不是形態學特征,但Laurén的分類仍然是臨床試驗中亞組分析最常用的方法。

在本文中,我們根據NCG提供的信息列出了參與胃癌的部分蛋白質,NCG是一個用于分析癌癥基因的重復性、同源性和網絡屬性的網絡資源。

在這里,我們列出了胃癌機制中涉及的幾個關鍵靶點,包括:

● ARID1A(富含AT序列交互結構域的蛋白1A)是SWI/SNF染色質重塑復合物的關鍵組成部分,已被報道參與多種器官的癌變過程,包括卵巢、子宮內膜、子宮和胃 [4-7]。SWI/SNF復合物調控TP53下游的靶基因。因此,ARID1A被認為是一個腫瘤抑制基因。ARID1A表達喪失與胃癌的不良預后相關 [8]

● CDH1基因編碼E-鈣黏蛋白,是胃癌中最常見的生殖細胞系突變,并導致遺傳性彌漫性胃癌(HDGC)綜合征。所有報告的HDGC均屬于Lauren分類中的純彌漫型,并與腫瘤侵襲粘膜下層后的預后差相關。由于CDH1生殖細胞系突變以常染色體顯性遺傳方式傳遞且具有高穿透性,國際胃癌遺傳聯合組織(IGCLC)制定了一套標準,以便篩查CDH1突變攜帶者 [9]

● RHOA(ras同源家族成員A)是Rho家族小GTP酶的成員,它在不活躍的GDP結合狀態和活躍的GTP結合狀態之間循環,并在信號轉導級聯中作為分子開關發揮作用。RhoA和COX-2在早期胃癌組織中上調表達,促進了胃癌細胞的增殖和遷移。

● CTNNB1(β-連環蛋白)是一種具有雙重功能的蛋白,參與細胞間黏附和基因轉錄的調節和協調。CTNNB1的突變在核心蛋白β-連環蛋白呈現核積累的腸型和彌漫型胃癌中頻繁檢測到(約30%)。這些突變主要發生在編碼β-連環蛋白的GSK3β磷酸化共識區域的外顯子3中,導致突變體不受破壞復合物調控,從而導致該蛋白的積累和Wnt通路的持續激活 [10] [11]

參考文獻:

[1] Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. GLOBOCAN 2008 v2.0, cancer incidence and mortality worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon (France): International gency for Research on Cancer; 2010.

[2] Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics [J]. CA Cancer J Clin 2011;61:69–90.

[3] Elizabeth C Smyth, Magnus Nilsson, Heike I Grabsch, et al. Gastric cancer [J]. Lancet 2020; 396: 635–48.

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[5] Guan B, Mao TL, Panuganti PK et al. Mutation and loss of expression of ARID1A in uterine low-grade endometrioid carcinoma [J]. Am J Surg Pathol. 2011. 35:625-32.

[6] Jones S, Li M, Parsons DW et al. Somatic mutations in the chromatin remodeling gene ARID1A occur in several tumor types [J]. Hum Mutat. 2012. 33:100-3.

[7] Wiegand KC, Shah SP, Agha OM et al. ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas [J]. N Engl J Med. 2010. 363:1532-43.

[8] Chia-Hung Wu, Chien-Hsun Tseng, Kuo-Hung Huang et al. The clinical significance of ARID1A mutations in gastric cancer patients [J]. 2020. 53(3): 93-100.

[9] Wenyi Luo, Faysal Fedda, Patrick Lynch, Dongfeng Tan. CDH1 Gene and Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome: Molecular and Histological Alterations and Implications for Diagnosis And Treatment [J]. Front Pharmacol. 2018. 5, 9:1421.

[10] Pan KF, Liu WG, Zhang L, et al. Mutations in components of the Wnt signaling pathway in gastric cancer [J]. World J Gastroenterol. 2008, 14:1570–1574.

[11] Miguel Angel Chiurillo. Role of the Wnt/β-catenin pathway in gastric cancer: An in-depth literature review [J]. World J Exp Med. 2015 May 20; 5(2): 84–102.


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