1. PTPRD概述：結構、表達與核心生理功能

1.1 PTPRD的分子結構特征與分類

PTPRD隸屬于蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族，該家族共包含107個成員，根據結構特征可分為受體型和非受體型兩類。其中，受體型PTPs擁有單一跨膜結構域及與細胞粘附相關的可變胞外域，胞內部分則包含兩個串聯的PTP結構域（D1 和D2）^[3]。PTPRD作為受體型PTPs中白細胞共同抗原相關蛋白（LAR）亞家族的成員，與PTPRF、PTPRS共同構成該亞家族的人類成員 ^[1]。

從結構上看，PTPRD包含三個關鍵部分：一是胞外區，含有3個免疫球蛋白樣（Ig-like）結構域和8個III型纖連蛋白樣（fibronectin type III-like）結構域，這類結構賦予其類似細胞粘附分子的功能，可參與細胞間相互作用 ^[1,3] ；二是單一跨膜區，負責將蛋白質錨定于細胞膜上；三是胞內區，包含兩個串聯的催化結構域（D1和D2），D1是介導胞質蛋白磷酸酶活性的核心區域；D2雖與磷酸酶具有序列同源性，但酶活性極低，主要起調控作用，可下調D1的磷酸酶活性。^[1] 。

1.2 PTPRD的組織分布與表達特征

PTPRD的表達具有一定組織特異性，通過對人類RNA測序數據的分析發現，其在大腦中表達水平最高（RPKM 值為 18.0），腎臟中次之（RPKM 值為 8.8），同時在結腸、乳腺等其他14種組織中也有不同程度的表達 ^[1,3]。在神經系統中，PTPRD的表達對神經發育至關重要，例如其可與SLIT-和NTRK樣（SLITRK）蛋白結合，促進囊泡型γ- 氨基丁酸（GABA）轉運體的積累，而該轉運體是突觸特化的標志分子，表明PTPRD在神經元細胞粘附中可作為配體發揮作用 ^[1]。

1.3 PTPRD的核心生理功能：從神經發育到代謝調控

在生理狀態下，PTPRD的功能廣泛且關鍵。在細胞層面，其通過調控細胞信號轉導參與細胞增殖、分化、遷移及凋亡等多種細胞過程 ^[3]。在組織器官層面，除神經系統發育外，PTPRD在肝臟代謝調控中也發揮作用，例如在胎兒肝臟中，PTPRD可參與葡萄糖代謝、氨基酸降解等通路的調節，維持胎兒肝臟的正常代謝穩態 ^[8]。此外，PTPRD還與細胞粘附功能密切相關，通過與E-鈣粘蛋白（E-cadherin）、β-連環蛋白（β-catenin）等細胞粘附分子相互作用，維持細胞間連接的穩定性，進而調控上皮細胞間的接觸 ^[1,3]。

1.4 PTPRD異常表達與疾病的關聯

近年來大量研究證實，PTPRD的異常表達或功能缺失與多種疾病的發生發展密切相關。在癌癥領域，PTPRD常因遺傳突變、缺失、拷貝數減少或表觀遺傳修飾（如啟動子高甲基化）而失活，在肝癌、胃癌、膠質母細胞瘤、乳腺癌等多種惡性腫瘤中均觀察到PTPRD的表達下調或功能喪失，提示其作為抑癌基因的潛在角色 ^[1,2,4,6]。在代謝性疾病中，PTPRD的表觀遺傳沉默可導致胰島素受體信號通路受損，進而引發胰島素抵抗，與2型糖尿病的發生密切相關 ^[3,5]。在神經系統疾病中，PTPRD基因敲除可能導致認知障礙，還可能引發聽力喪失、對糖尿病的低敏感性及高血壓風險增加等問題，表明其對神經系統、內分泌系統及心血管系統的正常功能維持具有重要意義 ^[1]。

2. B7-H6與疾病

2. PTPRD調控的核心信號通路與分子機制

PTPRD通過調控多條關鍵信號通路參與機體的生理和病理過程，這些通路相互關聯、相互作用，共同構成了PTPRD的信號調控網絡。

2.1 STAT3通路：PTPRD在癌癥中的關鍵作用靶點

STAT3信號通路是PTPRD調控的核心通路之一，在癌癥、炎癥等多種病理過程中發揮關鍵作用 ^[1,3,6]。STAT3作為一種細胞質轉錄因子，可被細胞因子（如IL-6）、生長因子等外界刺激激活。PTPRD對STAT3信號通路的調控主要通過負反饋方式實現。PTPRD可直接與STAT3相互作用，通過其D1結構域對STAT3的Y705位點進行去磷酸化，抑制STAT3的二聚化和核轉位過程，進而阻斷其下游靶基因的表達 ^[1,3]。在肝癌中，PTPRD的失活導致STAT3持續磷酸化，激活MMP-2、MMP-9等靶基因，促進腫瘤細胞增殖和侵襲 ^[1]；在膠質母細胞瘤中，PTPRD缺失使STAT3異常激活，維持腫瘤干細胞的特性并增強腫瘤的惡性表型 ^[6]；在胃癌中，PTPRD通過抑制STAT3激活，下調CXCL8的表達，進而抑制腫瘤血管生成 ^[2]。此外，在非酒精性脂肪肝疾病中，PTPRD可減弱STAT3（Tyr 705）的磷酸化，參與疾病的發生發展 ^[1]。

2.2 胰島素受體通路：PTPRD如何調控糖代謝與糖尿病

胰島素受體信號通路是調節葡萄糖代謝的關鍵通路，PTPRD通過對該通路的調控維持機體的代謝穩態 ^[3,5]。一方面，PTPRD可直接增強胰島素受體的磷酸化水平，促進胰島素信號的起始和傳遞 ^[3]；另一方面，PTPRD可通過激活PPARγ2間接調控該通路，PPARγ2作為一種核受體，可激活胰島素敏感性相關基因的表達，增強細胞對胰島素的反應 ^[5]。當PTPRD因DNA高甲基化而沉默時，其對胰島素受體磷酸化的促進作用減弱，同時 PPARγ2 的激活不足，導致胰島素受體信號通路受損，細胞對胰島素的敏感性下降，出現胰島素抵抗，最終引發2型糖尿病 ^[5]。在宮內生長受限的胎兒肝臟中，PTPRD的表達下調也會影響胰島素受體信號通路的正常功能，導致胎兒肝臟葡萄糖代謝紊亂 ^[8]。

2.3 NF-κB通路：PTPRD對炎癥與腫瘤的負向調控

NF-κB信號通路是調控炎癥反應和腫瘤進展的重要通路，PTPRD通過負調控該通路抑制炎癥和腫瘤的發生發展 ^[6,7]。首先，PTPRD可直接與IKK復合物相互作用，抑制IKK的活性，進而減少IκB的磷酸化和降解，維持NF-κB的失活狀態 ^[6]；其次，PTPRD可通過調控STAT3信號通路間接影響NF-κB活性，STAT3可與NF-κB相互作用，協同激活下游基因，PTPRD通過抑制STAT3激活，間接減弱NF-κB的轉錄活性 ^[6]；此外，PTPRD還可通過調節炎癥因子（如 IL-6）的表達，影響NF-κB信號通路的激活，IL-6可通過激活JAK/STAT3通路間接激活NF-κB，PTPRD通過抑制IL-6的表達，減少NF-κB的激活 ^[7]。在膠質母細胞瘤中，PTPRD的失活導致NF-κB活性增強，促進炎癥因子的釋放，營造促腫瘤微環境，并增強腫瘤細胞的放化療抗性 ^[6]；在肝癌中，PTPRD通過抑制NF-κB信號通路，減少炎癥相關基因的表達，抑制腫瘤的發生發展 ^[1]。

2.4 CXCL8 / 血管生成信號通路：PTPRD抑制腫瘤轉移的機制

CXCL8 / 血管生成信號通路是調控腫瘤血管生成的關鍵通路，PTPRD通過對該通路的調控影響腫瘤的生長和轉移 ^[2]。正常情況下，PTPRD可通過抑制ERK和STAT3信號通路，減少CXCL8的轉錄和分泌 ^[2]。在胃癌中，PTPRD因基因突變、缺失或甲基化而失活，其對ERK和STAT3的抑制作用減弱，導致ERK和STAT3持續激活，進而上調CXCL8的表達。CXCL8與血管內皮細胞表面的受體結合后，激活血管內皮細胞的管形成能力，促進腫瘤血管生成，為腫瘤生長提供營養和氧氣，同時還可促進胃癌細胞的遷移和侵襲，加速腫瘤轉移 ^[2]。此外，在肝癌中，PTPRD的缺失也可導致CXCL8的表達升高，進一步促進肝癌的血管生成和進展 ^[1]。

2.5 Wnt/β-catenin通路：PTPRD在細胞粘附與遷移中的作用

Wnt/β-連環蛋白/TCF信號通路在胚胎發育和腫瘤發生中發揮重要作用，PTPRD對Wnt/β-連環蛋白/TCF信號通路的調控主要通過與β- 連環蛋白相互作用實現。PTPRD可通過其D2結構域與β-連環蛋白、E-鈣粘蛋白等細胞粘附分子相互作用，同時對β-連環蛋白進行去磷酸化，抑制β-連環蛋白/TCF信號通路的激活，進而抑制細胞遷移和腫瘤進展 ^[1]。在結腸癌中，PTPRD與CD44協同作用，通過去磷酸化β-連環蛋白，抑制β-連環蛋白/TCF信號通路，從而抑制結腸癌細胞的遷移 ^[1]；在肝癌中，PTPRD的失活導致β-連環蛋白/TCF信號通路異常激活，下游靶基因表達上調，促進肝癌細胞的增殖和侵襲 ^[1]。此外，PTPRD還可通過維持細胞間的粘附連接，進一步抑制β-連環蛋白的核轉位，減弱其轉錄活性 ^[3]。

3. PTPRD與疾病治療：從癌癥到代謝及神經疾病

PTPRD的異常表達或功能缺失與多種疾病的發生發展密切相關，涉及癌癥、代謝性疾病、神經系統疾病及其他疾病，其在不同疾病中的作用機制雖存在差異，但均通過調控關鍵信號通路影響疾病進程。

3.1 PTPRD在多種癌癥中的抑癌角色與機制

3.1.1 肝癌（HCC）：PTPRD的抑癌機制與預后價值

肝癌是全球癌癥相關死亡的第三大原因，治療方法療效有限，探索新的分子靶點對肝癌的診斷和治療至關重要 ^[1]。研究發現，PTPRD在肝癌組織中顯著下調，其下調主要通過啟動子高甲基化實現，且PTPRD的表達水平與肝癌的病理特征密切相關，高分級肝癌組織中PTPRD的表達水平低于低分級組織 ^[1]。PTPRD作為抑癌基因，通過多種機制抑制肝癌的發生發展：一方面，PTPRD可通過去磷酸化STAT3，抑制STAT3介導的促腫瘤信號通路，減少MMP-2、MMP-9等促增殖、促血管生成基因的表達；另一方面，PTPRD可通過調控PI3K/Akt/mTOR信號通路，抑制肝癌細胞的遷移和侵襲；此外，PTPRD還可通過負調控Wnt/β-連環蛋白/TCF信號通路，維持細胞間的粘附連接，抑制肝癌細胞的惡性轉化 ^[1]。臨床研究表明，PTPRD高表達的肝癌患者術后腫瘤復發率較低，生存率較高，提示PTPRD可作為肝癌預后評估的潛在生物標志物 ^[1]。

3.1.2 胃癌（GC）：PTPRD缺失如何驅動腫瘤進展

胃癌是全球第五大常見癌癥，第三大癌癥相關死亡原因，盡管診斷和治療技術有所進步，但晚期胃癌患者的預后仍較差 ^[2]。在胃癌中，PTPRD的表達頻繁下調，約69%的胃癌組織中PTPRD表達降低（其中24%為低表達，45%為中等表達），且其表達缺失與胃癌的晚期分期、較差的總生存率及更高的遠處轉移風險相關 ^[2]。PTPRD在胃癌中的抑癌機制主要包括：通過抑制ERK和STAT3信號通路，下調CXCL8的表達，進而抑制腫瘤血管生成；與CD44、β-連環蛋白等細胞粘附分子相互作用，維持細胞間的粘附連接，抑制胃癌細胞的遷移和侵襲；此外，PTPRD還可通過調控細胞凋亡相關通路，促進胃癌細胞的凋亡 ^[2]。

3.1.3 膠質母細胞瘤（GBM）：PTPRD缺失與治療敏感性

膠質母細胞瘤是最常見且惡性程度最高的原發性腦腫瘤，患者中位生存期僅12-15個月 ^[6]。約50%的膠質母細胞瘤中存在PTPRD的失活，主要通過基因缺失、表觀遺傳沉默或失活突變實現 ^[6]。PTPRD在膠質母細胞瘤中的抑癌作用主要通過以下機制：直接與STAT3相互作用，去磷酸化STAT3并抑制其活性，減少STAT3下游靶基因的表達，抑制腫瘤細胞的增殖和腫瘤干細胞的維持；負調控NF-κB信號通路，減少炎癥因子的釋放，抑制促腫瘤微環境的形成，同時增強腫瘤細胞對放化療的敏感性；此外，PTPRD還可通過調控細胞粘附分子的表達，抑制膠質母細胞瘤細胞的侵襲 ^[6]。研究表明，PTPRD缺失的膠質母細胞瘤患者對STAT3抑制劑更為敏感，提示PTPRD可作為膠質母細胞瘤治療方案選擇的生物標志物 ^[6]。

3.1.4 乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，PTPRD在乳腺癌中也發揮抑癌作用 ^[1,3]。研究發現，PTPRD在乳腺癌組織中表達下調，其缺失與乳腺癌的進展和轉移密切相關 ^[1]。PTPRD通過去磷酸化STAT3，抑制IL-6/STAT3信號通路，進而抑制乳腺癌細胞的增殖和轉移；同時，PTPRD還可通過下調ETK（上皮細胞酪氨酸激酶）的表達，進一步增強對乳腺癌進展的抑制作用 ^[1]。在乳腺癌動物模型中，外源性表達PTPRD可顯著抑制腫瘤的生長和轉移，提示PTPRD可作為乳腺癌治療的潛在靶點 ^[1]。

3.1.5 其他癌癥

除上述癌癥外，PTPRD在結腸癌、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌等多種癌癥中也發揮抑癌作用 ^[1,3]。在結腸癌中，PTPRD與CD44協同作用，通過去磷酸化β-連環蛋白，抑制β-連環蛋白/TCF 信號通路，從而抑制結腸癌細胞的遷移 ^[1]；在黑色素瘤中，PTPRD的表達缺失可促進黑色素瘤細胞的遷移，外源性表達PTPRD可顯著降低黑色素瘤細胞的生長和存活能力，并增加細胞凋亡 ^[1]；在頭頸部鱗狀細胞癌中，PTPRD的表觀遺傳改變可導致STAT3過度激活，PTPRD缺失的患者對STAT3抑制劑更為敏感，提示PTPRD可作為頭頸部鱗狀細胞癌預后評估和治療選擇的生物標志物 ^[3]。

3.2 PTPRD在代謝性疾病中的作用

3.2.1 2型糖尿?。篜TPRD基因沉默與胰島素抵抗

2型糖尿病是一種以胰島素抵抗和胰島素分泌不足為特征的代謝性疾病，PTPRD的異常與2型糖尿病的發生密切相關 ^[3,5]?；蚪M關聯研究（GWAS）發現，PTPRD基因多態性與漢族人群2型糖尿病的易感性相關 ^[5]。機制上，PTPRD通過激活胰島素受體信號通路維持正常的葡萄糖代謝，其可增強胰島素受體的磷酸化水平，促進胰島素信號的傳遞，同時還可激活PPARγ2，增強細胞對胰島素的敏感性 ^[5]。在2型糖尿病患者中，PTPRD因DNA高甲基化而被沉默，導致其表達水平顯著降低，胰島素受體信號通路受損，細胞對胰島素的敏感性下降，出現胰島素抵抗 ^[5]。臨床研究表明，2型糖尿病患者外周血中PTPRD的mRNA表達水平顯著低于健康人群，且其表達水平與疾病持續時間呈負相關，疾病持續時間越長，PTPRD表達水平越低 ^[5]。

3.2.2 非酒精性脂肪肝（NAFLD）：PTPRD的調控角色

非酒精性脂肪肝疾病是一種與胰島素抵抗和肥胖相關的代謝性肝病，PTPRD在非酒精性脂肪肝疾病中也發揮作用 ^[1,3]。研究發現，PTPRD的單核苷酸多態性（SNP）與非酒精性脂肪肝疾病的發生相關，PTPRD可通過減弱STAT3（Tyr 705）的磷酸化，參與非酒精性脂肪肝疾病的病理過程 ^[1]。在非酒精性脂肪肝疾病患者中，PTPRD的表達水平降低，導致STAT3持續激活，促進炎癥因子的釋放和肝細胞的脂肪變性，進而加重疾病進展 ^[1]。此外，PTPRD還可通過調控脂質代謝相關基因的表達，影響肝細胞內脂質的積累，進一步參與非酒精性脂肪肝疾病的發生發展 ^[3]。

3.3 PTPRD功能障礙與神經系統疾病

3.3.1 認知障礙

認知障礙是一類以認知功能下降為特征的神經系統疾病，PTPRD的異常與認知障礙的發生密切相關 ^[1]。PTPRD在大腦中高表達，參與神經元的遷移、突觸形成及神經信號傳遞 ^[1]。研究發現，PTPRD基因敲除小鼠會出現認知障礙，表現為學習和記憶能力下降 ^[1]。機制上，PTPRD可通過與SLITRK蛋白等神經細胞粘附分子相互作用，促進囊泡型GABA轉運體的積累，維持突觸的特化和穩定，其缺失會導致突觸結構和功能異常，影響神經信號的正常傳遞，進而導致認知功能受損 ^[1]。此外，PTPRD還可通過調控神經遞質的平衡，影響神經元的興奮性，其功能異?？赡苓M一步加重認知障礙 ^[1]。

3.3.2 聽力喪失

聽力喪失是一種常見的感覺障礙，PTPRD的異常也可能導致聽力喪失 ^[1]。研究發現，PTPRD基因純合微缺失的患者會出現三角頭畸形、聽力喪失和智力障礙等癥狀 ^[1]。機制上，PTPRD在聽覺系統的發育和功能維持中發揮作用，其可能通過調控聽覺神經細胞的存活和突觸形成，維持正常的聽覺功能，PTPRD的缺失會導致聽覺神經細胞的凋亡和突觸連接的破壞，進而引發聽力喪失 ^[1]。此外，PTPRD還可通過調控內耳毛細胞的發育和功能，影響聲音信號的傳導，其功能異?？赡苓M一步加重聽力損傷 ^[1]。

3.4 其他疾?。簭奶喊l育到高血壓的潛在關聯

3.4.1 宮內生長受限（IUGR）

宮內生長受限是指胎兒在子宮內生長發育遲緩，出生體重低于同孕周正常胎兒體重的第10百分位，PTPRD在宮內生長受限胎兒的肝臟代謝調控中發揮作用 ^[8]。研究發現，宮內生長受限胎兒肝臟中PTPRD的表達水平顯著降低，且其表達降低與胎兒肝臟代謝紊亂密切相關 ^[8]。在宮內生長受限胎兒肝臟中，PTPRD的缺失可導致葡萄糖代謝、氨基酸降解等通路的異常，例如其可通過調控STAT3信號通路，影響糖異生相關基因的表達，導致胎兒肝臟葡萄糖生成增加，同時還可影響氨基酸的降解過程，導致肝細胞內氨基酸濃度升高 ^[8]。此外，PTPRD的缺失還可導致胎兒肝臟線粒體功能受損，能量生成減少，進一步加重胎兒的生長受限 ^[8]。

3.4.2 高血壓

高血壓是一種常見的心血管疾病，PTPRD的異?？赡芘c高血壓的發生相關 ^[1]。研究發現，PTPRD基因敲除小鼠會出現高血壓癥狀，提示PTPRD在血壓調節中發揮作用 ^[1]。機制上，PTPRD可能通過調控血管內皮細胞的功能，影響血管的舒張和收縮，其缺失會導致血管內皮細胞功能異常，血管舒張能力下降，進而導致血壓升高 ^[1]。此外，PTPRD還可通過調控腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的活性，影響水鈉代謝，其功能異常可能進一步加重高血壓 ^[1]。

4. 靶向PTPRD：藥物研發與治療新策略

PTPRD靶點藥物的研究在多個領域取得了進展。在腫瘤治療方面，PTPRD在胃癌中經常被下調，其表達喪失與疾病晚期、總體生存率降低和遠處轉移風險增加相關，研究發現二甲雙胍能有效抑制PTPRD失活誘導的血管生成，降低PTPRD失活癌細胞的活性，并逆轉PTPRD表達的下降。在代謝性疾病領域，PTPRD通過抑制STAT3信號通路維持肝臟代謝平衡，其表達缺失與代謝性肝病的發生密切相關，為開發靶向PTPRD-STAT3軸的創新療法提供了重要理論依據。在藥物依賴治療方面，NHB1109作為PTPRD的抑制劑，具有良好的口服生物利用度和耐受性，正在作為抗成癮藥物進行進一步開發。

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