聚焦新興治療靶點BCMA
日期：2026-01-30 14:31:25
TNFRSF17是腫瘤壞死因子受體家族成員，亦稱為腫瘤壞死因子受體超家族成員17，又名B細胞成熟抗原（BCMA或BCM）或CD269，這是一種由TNFRSF17基因編碼的蛋白質(zhì)。該受體表達于B淋巴細胞和漿細胞表面，是B淋巴細胞成熟的標志性蛋白[1]。
1. 腫瘤壞死因子受體超家族
在哺乳動物細胞中，已發(fā)現(xiàn)30個腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族成員，其中大多數(shù)為I型（胞外N端、胞內(nèi)C端）跨膜蛋白。受不同類型細胞及不同外部環(huán)境影響，它們能夠調(diào)控細胞的不同生理功能，如細胞活化、增殖、轉化、存活、凋亡與死亡。
該超家族部分成員胞漿內(nèi)具有死亡結構域。多數(shù)成員與相應配體結合形成三聚體，啟動信號轉導，調(diào)節(jié)多種生物學功能，并參與多種病理損傷過程。
2. 結構
TNFRSF17是一種屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）家族的B細胞表面分子，屬于I型跨膜受體[2]。該分子主要表達于成熟B細胞和漿細胞表面，在B細胞的成熟及自身免疫應答中發(fā)揮重要作用。TNFRSF17位于16號染色體短臂13.1區(qū)，最初作為人類T細胞淋巴瘤的易位產(chǎn)物被克隆發(fā)現(xiàn)，其mRNA長度約為1.2kb。
BCMA主要由184個氨基酸殘基組成，其胞內(nèi)結構域包含80個氨基酸殘基，這些殘基與——TRAF（TNFR相關因子）1, TRAF 2, TRAF3并激活TRAF依賴性NF-κB JNK和p38 MAPK 通路 [3]其胞外區(qū)域具有一個短序列，僅含有一個富含半胱氨酸的區(qū)域（CRD），并可通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用傳遞細胞刺激信號。
3. 組織特異性
BCMA在脾臟、胸腺、骨髓和心臟中被檢測到，在腎臟和肺中表達水平較低。BCMA是一種表達于B細胞表面的無糖基化蛋白，其表達水平隨B細胞成熟逐漸升高[4]。
4. BCMA配體
其主要配體為BAFF（B細胞活化因子，亦稱TALL-1、BLyS或THANK）和增殖誘導配體（APRIL）[5]。
4.1 APRIL
作為BCMA的重要配體，APRIL屬于TNF（腫瘤壞死因子）受體家族（TNFSF-13A），與配體BAFF具有30%的序列同源性。它由250個氨基酸組成，其中28個氨基酸編碼細胞內(nèi)區(qū)域，201個氨基酸編碼II型跨膜蛋白及其胞外區(qū)域。
APRIL主要由破骨細胞分泌，能通過蛋白聚糖直接促進惡性漿細胞的存活，在腫瘤組織中高度表達[6]。APRIL與BCMA的結合增強了骨髓血細胞和漿母細胞的生存能力，同時上調(diào)了關鍵的免疫檢查點分子。
4.2 BAFF
BAFF，亦稱BLys，屬于腫瘤壞死因子家族成員（TNFSF-13B）。這是一種由285個氨基酸組成的II型跨膜蛋白，以膜結合型和可溶性蛋白兩種形式存在，主要由單核細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞等免疫細胞表達[7]。
BAFF激活NF-κB信號通路通過與BCMA和TACI受體結合，最終促進B細胞的增殖并提高其存活率。
BAFF的過度表達會誘導多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生，而其缺乏則可能導致免疫功能低下，并引發(fā)某些免疫缺陷疾病。
圖1. BCMA的配體與功能
5. BCMA的功能
B細胞成熟抗原（BCMA）可分別與B細胞活化因子BAFF或增殖誘導配體APRIL結合。
此外，BAFF的受體還包括一個TNFR家族成員（TACI）以及一個屬于TNF家族的B細胞活化因子受體（BAFF）。由這三種受體和兩種配體組成的系統(tǒng)，能夠以多種方式調(diào)節(jié)免疫活性細胞[8]。
在人體內(nèi)，BCMA與其相應配體結合后，可引發(fā)一系列生物效應，并參與人體多系統(tǒng)的生理與病理變化過程[9]。
研究表明，TNFRSF17能夠通過與TRAF蛋白結合，激活p38、c-jun、Elk等信號轉導分子，從而介導與細胞分化和生長相關的生理過程。核因子κB [3]在BCMA-/-小鼠中，骨髓漿細胞的長期存活能力受損，這表明BCMA在維持骨髓漿細胞長期存活方面扮演著重要角色。研究還顯示，BCMA與B細胞的增殖密切相關。
BCMA敲除小鼠未表現(xiàn)出B細胞發(fā)育和體液免疫功能的任何功能障礙[10]。但漿細胞顯著減少，這表明BCMA在維持漿細胞存活中扮演著重要角色。阻斷BCMA能選擇性抑制漿細胞的存活。因此，BCMA可能成為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的潛在靶點。
在某些細胞中，BCMA的過度表達會激活某些蛋白激酶，這些激酶與特定疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，BCMA在自身免疫性疾病的發(fā)病機制中扮演重要角色。當與配體APRIL結合時，BCMA還能誘導腫瘤細胞增殖[11]。
此外，研究發(fā)現(xiàn)[12]，BCMA通過結合配體BLyS，促進免疫球蛋白分泌細胞（ISCs）的存活，從而在體內(nèi)增強體液免疫反應。
6. BCMA相關信號通路
BCMA與配體結合后，會激活相應的信號轉導通路。常見的BCMA相關信號通路包括NF-κB信號通路[13]和JNK信號通路。
6.1 NF-κB信號通路
在無刺激信號時，NF-κB存在于細胞質(zhì)中，與其抑制劑IκB結合，無轉錄活性。BCMA與其配體的結合激活了經(jīng)典的NF-κB信號通路。
在該信號通路中，細胞內(nèi)腫瘤壞死因子受體相關因子TRAF被用作第二信使[14]。它激活IKK復合物（IKKα、IKKβ、IKKγ），進而磷酸化IκB，釋放核因子P50/p65。該因子在細胞核內(nèi)與靶基因結合，調(diào)控靶基因的轉錄與翻譯，最終導致抗凋亡蛋白表達上調(diào)。Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1和Bcl-w促凋亡蛋白如巴克斯和bak最后，B細胞的增殖和存活率均有所提高。
這一信號通路對于B細胞惡性腫瘤的生存至關重要，其中包括多發(fā)性骨髓瘤。
圖1. BCMA配體結合后激活的NF-κB信號通路
6.2 JNK/SAPK信號通路
JNK/SAPK信號通路是細胞應激反應中的重要通路之一。MAPK通路抑制JNK信號通路能夠降低BCMA的mRNA和蛋白表達水平，這表明JNK通路的激活與BCMA的表達呈正相關，并且能夠調(diào)控BCMA的表達。
7. BCMA與疾病
BCMA與配體結合可激活p38、Elk等一系列細胞內(nèi)信號通路，這些通路在自身免疫性疾病和體液免疫中均發(fā)揮重要作用。因此，BCMA可能與多種疾病相關。
霍奇金淋巴瘤源于大量惡性HRS細胞（霍奇金與里德-斯滕伯格細胞）克隆，這些細胞占霍奇金淋巴瘤組成的10%以上。HRS細胞表面表達TACI和BCMA受體，BAFF與APRIL通過與其受體結合，促進HRS細胞的存活與增殖。
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種無法治愈的惡性腫瘤，其特征是患者骨髓中漿細胞的惡性增生。該疾病與BCMA相關。目前，主要通過蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑來緩解多發(fā)性骨髓瘤的癥狀，但無法完全消除腫瘤[15]。
原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)病機制與體液免疫增強及免疫耐受有關，研究表明BCMA可能參與原發(fā)性膽汁性肝硬化的進展過程。
BCMA在血液系統(tǒng)腫瘤中扮演重要角色，可能與腫瘤細胞逃逸機制相關。此外，研究證實BCMA與多種自身免疫性疾病存在密切關聯(lián)[16]。
在類風濕關節(jié)炎（RA）患者的血清檢測中，發(fā)現(xiàn)BCMA配體APRIL的表達顯著增加，且類風濕關節(jié)炎累及滑膜表面的BCMA表達也有所升高[17]。
在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，BCMA的表達水平顯著升高[18]。這表明BCMA也可能與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的疾病活動性相關。
在腫瘤研究中發(fā)現(xiàn)，BCMA與APRIL介導的腫瘤細胞增殖在肝癌、卵巢癌及神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤等腫瘤中發(fā)揮重要作用[19]。
TNFRSF17是炎癥性腸病（IBD）發(fā)病機制的候選易感基因。TNFRSF17基因多態(tài)性的單倍型可能與潰瘍性結腸炎和腸易激綜合征的易感性相關。
APRIL與BAFF可通過BCMA（TNFRSF17）和JNK信號通路介導，促進乳腺癌進展。其作用機制包括：增強多能基因表達、提升乳腺癌細胞上皮間質(zhì)轉化與遷移能力，以及增加癌癥干細胞數(shù)量[20]。
8. BCMA靶向治療
圖1. BCMA靶向治療
B細胞成熟抗原在惡性增殖的B淋巴細胞（如骨髓瘤細胞、白血病細胞）中高表達。它通過介導下游信號通路，在細胞存活、增殖、轉移及耐藥性方面發(fā)揮關鍵作用，這使其成為免疫治療的重要靶點，尤其適用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。
目前，針對BCMA的新型腫瘤免疫療法主要包括嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）。[21]雙特異性抗體（BsAb）與抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。近期研究[22]研究還表明，靶向BCMA的CAR-T細胞在體內(nèi)能有效清除骨髓瘤細胞。
9. BCMA研究工具
● BCMA 重組蛋白
● BCMA 抗體
● BCMA ELISA試劑盒
參考文獻：
[1] Mackay F, Schneider P, Rennert P, et al. BAFF and APRIL: a tutorial on B cell survival [J]. Annual Review of Immunology, 2003, 21(1): 231-264.
[2] Carbonnel F. A new gene, BCM, on chromosome 16 is fused to the interleukin 2 gene by a t (4;16)(q26;p13) translocation in a malignant T cell lymphoma [J]. Embo Journal, 1992, 11(11): 3897-3904.
[3] Hatzoglou A, Roussel J, Bourgeade M F, et al. TNF Receptor Family Member BCMA (B Cell Maturation) Associates with TNF Receptor-Associated Factor (TRAF) 1, TRAF2, and TRAF3 and Activates NF-?B, Elk-1, c-Jun N-Terminal Kinase, and p38 Mitogen-Activated Protein Kinase [J]. The Journal of Immunology, 2000, 165(3): 1322-1330.
[4] Laabi Y, Gras M P, Brouet J C, et al. The BCMA gene, preferentially expressed during B lymphoid maturation, is bidirectionally transcribed [J]. Nucleic Acids Research, 1994, 22(7): 1147-1154.
[5] Salazar-Camarena D C, Ortiz-Lazareno P C, Cruz A, et al. Association of BAFF, APRIL serum levels, BAFF-R, TACI and BCMA expression on peripheral B-cell subsets with clinical manifestations in systemic lupus erythematosus [J]. Lupus, 2015: 0961203315608254.
[6] Xu H, Dong P, Ma X, et al. B cell-activating factor regulates the survival of B lymphocytes infected with human cytomegalovirus [J]. Immunology Letters, 2017, 187: 1-6.
[7] Tai Y T, Acharya C, An G, et al. APRIL and BCMA promote human multiple myeloma growth and immunosuppression in the bone marrow microenvironment [J]. Blood, 2016, 127(25): 3225-3236.
[8] Yu G, Boone T, Delaney J, et al. APRIL and TALL-1 and receptors BCMA and TACI: system for regulating humoral immunity [J]. Nature Immunology, 2000, 1(3): 252-256.
[9] Coquery C M, Erickson L D. Regulatory roles of the tumor necrosis factor receptor BCMA [J]. Critical Reviews in Immunology, 2012, 32(4): 287-305.
[10] O"Connor B P, Raman V S, Erickson L D, et al. BCMA Is Essential for the Survival of Long-lived Bone Marrow Plasma Cells [J]. Journal of Experimental Medicine, 2003, 199(1): 91-98.
[11] Rennert P, Schneider P, Cachero T G, et al. A Soluble Form of B Cell Maturation Antigen, a Receptor for the Tumor Necrosis Factor Family Member April, Inhibits Tumor Cell Growth [J]. Journal of Experimental Medicine, 2000, 192(11): 1677-1684.
[12] Avery D T, Kalled S L, Ellyard J I, et al. BAFF selectively enhances the survival of plasmablasts generated from human memory B cells [J]. Journal of Clinical Investigation, 2003, 112(2): 286-97.
[13] Keats J J, Fonseca R, Chesi M, et al. Promiscuous Mutations Activate the Noncanonical NF-κB Pathway in Multiple Myeloma [J]. Cancer Cell, 2007, 12(2): 131-144.
[14] Smulski C R, Kury P, Seidel L M, et al. BAFF- and TACI-Dependent Processing of BAFFR by ADAM Proteases Regulates the Survival of B Cells [J]. Cell Reports, 2017, 18(9): 2189-2202.
[15] OrmhoJ M, Bedoya F, Frigault M J, et al. CARs in the Lead Against Multiple Myeloma [J]. Current Hematologic Malignancy Reports, 2017, 12(2): 119-125.
[16] Vincent F B, Saulep-Easton D, Figgett W A, et al. The BAFF/APRIL system: Emerging functions beyond B cell biology and autoimmunity [J]. Cytokine & growth factor reviews, 2013, 24(3): 203-215.
[17] Nagatani K, Itoh K, Nakajima K, et al. Rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes express BCMA and are stimulated by APRIL [J]. Arthritis & Rheumatism, 2007, 56(11): 3554-3563.
[18] Ju S, Zhang D, Wang Y, et al. Correlation of the expression levels of BLyS and its receptors mRNA in patients with systemic lupus erythematosus [J]. Clinical Biochemistry, 2006, 39(12): 1131-1137.
[19] Pelekanou V, Notas G, Kampa M, et al. BAFF, APRIL, TWEAK, BCMA, TACI and Fn14 Proteins Are Related to Human Glioma Tumor Grade: Immunohistochemistry and Public Microarray Data Meta-Analysis [J]. PLOS ONE, 2013, 8.
[20] Vasiliki P, George N, Paraskevi A, et al. BCMA (TNFRSF17) Induces APRIL and BAFF Mediated Breast Cancer Cell Stemness [J]. Frontiers in Oncology, 2018, 8: 301-.
[21] Lee L, Bounds D, Paterson J, et al. Evaluation of B cell maturation antigen as a target for antibody drug conjugate mediated cytotoxicity in multiple myeloma [J]. British Journal of Haematology, 2016.
[22] De-Xiu B, Reshma S, Choi E E, et al. Pre-clinical validation of B cell maturation antigen (BCMA) as a target for T cell immunotherapy of multiple myeloma [J]. Oncotarget, 2018, 9(40).
