【第63期】前沿靶點速遞：每周醫學研究精選

日期：2025-11-11 16:53:52

01、靶點：ADRB2
應用：糖尿病相關治療
來源：Type 2 Diabetes-Associated Phenylacetylglutamine Induces Deleterious Inflammation Cycle in Myeloid Cells through β2 Adrenergic Receptors and Impedes Wound Healing.Adv Sci (Weinh),2025 Aug 14

圖源：10.1002/advs.202508205[1]

近日，上海交通大學李青峰課題組在《Advanced Science》發表研究，揭示了苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）通過激活β2腎上腺素能受體（β2AR）引發慢性炎癥，阻礙糖尿病相關慢性傷口愈合的機制。研究發現，PAGln水平在糖尿病創面患者中顯著升高，且與創面持續時間正相關。PAGln通過β2AR-cAMP-PKA通路，驅動炎癥信號持續激活，誘導造血干細胞產生炎癥表型，進而影響傷口愈合。使用β2AR阻斷劑可逆轉PAGln誘導的炎癥和愈合障礙。該研究為慢性創面的治療提供了新的代謝靶點和干預策略。

02、靶點：HDAC2
應用：為表觀轉錄組與表觀遺傳調控的交互提供了新見解
來源：HDAC2-Mediated Recruitment of METTL3 to Chromatin Regulates Human Embryonic Stem Cell Differentiation.Cell Rep,2025 Oct 28

圖源：10.1016/j.celrep.2025.116414[2]

近日，武漢大學醫學研究院蔣衛課題組在《Cell Reports》發表研究，揭示了HDAC2-METTL3-m6A軸調控人胚胎干細胞譜系分化的機制。研究發現，m6A甲基轉移酶METTL3與組蛋白去乙酰化酶HDAC2在染色質上直接相互作用。HDAC2缺失會降低METTL3在靶基因上的結合及RNA的m6A水平，進而影響RNA穩定性和翻譯效率，而METTL3缺失不影響HDAC2的表達或組蛋白乙?；健Ｇ贸鼿DAC2或METTL3均削弱胚胎干細胞的胚層分化能力。機制上，HDAC2敲除導致METTL3結合下調的靶基因主要與胚胎發育和內胚層分化相關，且IGF2BPs和YTHDC2介導了RNA穩定性和翻譯調控。該研究為表觀轉錄組與表觀遺傳調控的交互提供了新見解。

03、靶點：Ikzf1
應用：理解髓系細胞發育機制及血液疾的病治療
來源：Regulation of a lncRNA irf8 by the Ikzf1/Myb complex drives neutrophil development.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Oct 14

圖源：10.1073/pnas.2502741122[3]

2025年10月9日，中國科學院重慶綠色智能技術研究院李禮課題組在《PNAS》發表研究，揭示了轉錄因子Ikzf1與Myb復合體通過調控長鏈非編碼RNA irf8-2抑制Irf8活性，進而調控粒細胞和巨噬細胞發育的新機制。研究利用斑馬魚和小鼠模型發現，Ikzf1/Myb在髓系前體細胞分化為粒細胞中發揮關鍵作用，其結合irf8基因組調控元件誘導irf8-2表達，抑制Irf8活性。在斑馬魚中，過表達Ikzf1/Myb促進粒細胞生成，抑制巨噬細胞產生，而雙突變體則相反。進一步實驗表明，irf8-2與RNA結合蛋白zfp36l1互作，促進irf8 mRNA降解，驅動髓系前體細胞向粒細胞分化。小鼠實驗也證實了這一機制的保守性。該研究為理解髓系細胞發育機制及血液疾病治療提供了新思路。

04、靶點：Foxp3
應用：癌癥免疫治療
來源：Temporal and context-dependent requirements for the transcription factor Foxp3 expression in regulatory T cells.Nat Immunol,
2025 Nov

圖源：10.1038/s41590-025-02295-4[4]

2025年10月8日，斯隆凱特琳癌癥中心Alexander Rudensky博士團隊與耶魯大學胡瑋博士團隊在《Nature Immunology》發表研究，揭示了Foxp3在不同組織和發育階段對調節性T細胞（Treg）的調控作用。研究構建了一個可誘導FOXP3蛋白降解的小鼠模型，發現成年小鼠中FOXP3短暫缺失幾乎不引發自身免疫反應，表明成熟Treg的維持不依賴FOXP3的持續存在。然而，在胸腺Treg發育階段，FOXP3的存在至關重要。此外，在炎癥或腫瘤微環境等應激條件下，成體Treg重新依賴FOXP3維持功能。該研究為理解Treg的發育和功能機制提供了新見解，并為癌癥免疫治療提供了新思路。

05、靶點：IL4
應用：阿爾茨海默病的治療
來源：S. aureus exposure during cutaneous antigen sensitization causes basophil- and interleukin-4- dependent exaggerated food anaphylaxis.Immunity,2025 Sep 25

圖源：10.1016/j.immuni.2025.09.001[5]

近日，哈佛醫學院Raif S. Geha團隊在《Immunity》發表研究，揭示了皮膚金黃色葡萄球菌（S. aureus）定植如何通過嗜堿性粒細胞和IL-4加劇食物過敏。研究發現，AD患者中伴有S. aureus定植和食物過敏的患者血清IL-4水平顯著升高。在AD小鼠模型中，皮膚同時暴露于抗原和S. aureus超抗原（如SEB）會引發更強的Th2免疫反應和更高的IL-4水平。IL-4通過作用于腸道上皮細胞，增加腸道通透性，從而加劇食物過敏。機制上，SEB通過CD40與角質形成細胞結合，觸發IL-33釋放，激活T細胞產生IL-3，吸引嗜堿性粒細胞聚集，其分泌的IL-4增強樹突狀細胞對Th2細胞的極化能力。這一發現為AD患者中食物過敏的治療提供了新的靶點。

06、靶點：EIF2AK4
應用：肺靜脈閉塞?。≒VOD）的治療
來源：Macrophage ferroptosis potentiates GCN2 deficiency induced pulmonary venous arterialization.Nat Commun,2025 Sep 22

圖源：10.1038/s41467-025-64035-4[6]

浙江大學基礎醫學院楊雋教授團隊在《Nature Communications》發表研究，揭示了肺靜脈閉塞?。≒VOD）的發病機制及潛在治療新思路。PVOD是一種致命的遺傳性肺血管病，以肺小靜脈重構和巨噬細胞含鐵血黃素沉積為特征，目前缺乏有效治療手段。研究發現，PVOD患者肺組織巨噬細胞中存在鐵死亡現象，且肺靜脈內皮細胞（VECs）出現動脈化。團隊通過多組學分析和空間轉錄組學，揭示了GCN2缺失誘導巨噬細胞鐵死亡，釋放鐵離子激活ETS1，進而促進VECs動脈化，推動PVOD進展。鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1可有效預防和逆轉PVOD模型中的病理改變，為臨床治療提供了新方向。

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Foxp3	Recombinant Human Forkhead box protein P3 (FOXP3), partial	CSB-EP861191HU1
HDAC2	Recombinant Mouse Histone deacetylase 2 (Hdac2)	CSB-EP010238MO
Ikzf1	Recombinant Human DNA-binding protein Ikaros (IKZF1)	CSB-EP621668HU
IL4	Recombinant Human Interleukin-4 (IL4) (Active)	CSB-MP011659HUd7

參考文獻
[1]Type 2 Diabetes-Associated Phenylacetylglutamine Induces Deleterious Inflammation Cycle in Myeloid Cells through β2 Adrenergic Receptors and Impedes Wound Healing.Adv Sci (Weinh),2025 Aug 14
[2]HDAC2-Mediated Recruitment of METTL3 to Chromatin Regulates Human Embryonic Stem Cell Differentiation.Cell Rep,2025 Oct 28
[3]Regulation of a lncRNA irf8 by the Ikzf1/Myb complex drives neutrophil development.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Oct 14
[4]Temporal and context-dependent requirements for the transcription factor Foxp3 expression in regulatory T cells.Nat Immunol,2025 Nov
[5]S. aureus exposure during cutaneous antigen sensitization causes basophil- and interleukin-4- dependent exaggerated food anaphylaxis.Immunity,2025 Sep 25
[6]Macrophage ferroptosis potentiates GCN2 deficiency induced pulmonary venous arterialization.Nat Commun,2025 Sep 22

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