1. LGR5的分子結(jié)構(gòu)與功能特征

LGR5（Leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5）屬于富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族成員，其典型結(jié)構(gòu)包括七次跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外N端富含亮氨酸重復(fù)序列（LRR）的結(jié)合區(qū) ^[1]。該結(jié)構(gòu)決定了LGR5兼具配體識別與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的雙重功能。LRR結(jié)構(gòu)域通常由18–25個重復(fù)單元組成，通過β-折疊片層形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，可與R-spondin（RSPO）家族配體特異性結(jié)合；跨膜區(qū)則通過構(gòu)象變化激活下游G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ^[2]。

圖1. Schematic presentation of the general structure of GPCRs and LGR5 ^[1]

研究顯示，LGR5胞內(nèi)第三環(huán)結(jié)構(gòu)含有多個磷酸化位點(diǎn)，能夠招募β-arrestin介導(dǎo)信號內(nèi)化，在Wnt/β-catenin等通路中發(fā)揮動態(tài)調(diào)控作用 ^[3]。在信號傳導(dǎo)中，LGR5通過雙重機(jī)制增強(qiáng)Wnt信號強(qiáng)度：一方面，LGR5-RSPO復(fù)合物與Wnt共受體LRP5/6結(jié)合，抑制E3泛素連接酶RNF43/ZNRF3對Wnt受體的內(nèi)吞降解，從而延長信號激活時間；另一方面，LGR5的Gαs亞基偶聯(lián)可激活cAMP-PKA通路，通過β-catenin的Ser675位點(diǎn)磷酸化增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性 ^[4]。

單細(xì)胞測序結(jié)果顯示，LGR5陽性干細(xì)胞中Wnt靶基因AXIN2與LEF1表達(dá)顯著高于普通細(xì)胞，提示其具有信號放大功能 ^[1]。此外，LGR5胞內(nèi)C端的PDZ結(jié)合基序能與DLG1等支架蛋白形成復(fù)合體，進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞極性和遷移 ^[3]。

在組織層面，LGR5呈現(xiàn)明顯的特異性表達(dá)模式。在腸道隱窩基底柱狀細(xì)胞中，LGR5通過維持Wnt信號梯度調(diào)控干細(xì)胞的自我更新與分化 ^[2]；在毛囊隆突區(qū)，LGR5與BMP信號協(xié)同控制毛囊再生周期 ^[4]。此外，部分LGR5的剪切變體（如可溶性形式）可競爭性結(jié)合配體產(chǎn)生負(fù)調(diào)控效應(yīng)，這種異構(gòu)體在結(jié)直腸癌中異常高表達(dá)，與腫瘤干性維持密切相關(guān)。冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析揭示，LGR5與RSPO2結(jié)合界面中Arg72與Glu110等關(guān)鍵殘基為設(shè)計靶向抑制劑提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) ^[3]。

2. LGR5在組織發(fā)育與穩(wěn)態(tài)維持中的作用

LGR5的結(jié)構(gòu)特征決定了其在組織發(fā)育與穩(wěn)態(tài)維持中的重要功能。其胞外域含有17個亮氨酸重復(fù)序列，可與RSPO家族配體結(jié)合并激活下游信號通路。研究發(fā)現(xiàn)，LGR5在腸道隱窩基底干細(xì)胞中高表達(dá)，通過維持Wnt/β-catenin通路活性促進(jìn)干細(xì)胞自我更新和平衡分化，對腸上皮持續(xù)再生具有關(guān)鍵作用 ^[5]。在肝組織中，LGR5陽性細(xì)胞在損傷后可快速增殖，促進(jìn)膽管上皮修復(fù)與再生。在皮膚系統(tǒng)中，LGR5在毛囊隆突區(qū)干細(xì)胞中周期性表達(dá)，維持毛囊再生循環(huán)。

在胚胎發(fā)育過程中，LGR5參與間充質(zhì)干細(xì)胞定向分化，敲除模型顯示其缺失導(dǎo)致長骨生長板結(jié)構(gòu)異常。在成體組織修復(fù)中，LGR5陽性細(xì)胞表現(xiàn)出遷移和多向分化潛能。例如，在心肌梗死模型中，心外膜LGR5+細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為心肌細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)組織重建。此外，LGR5表達(dá)水平與干細(xì)胞干性密切相關(guān)，其下調(diào)會導(dǎo)致干細(xì)胞池耗竭并加速組織老化。

在腸道菌群與宿主互作中，LGR5通過調(diào)控膽汁酸代謝維持腸屏障功能，表達(dá)異常與黏膜通透性增加及炎癥反應(yīng)增強(qiáng)相關(guān)。阻塞性睡眠呼吸暫停患者脂肪組織研究亦表明，LGR5表達(dá)變化與脂代謝紊亂存在協(xié)同調(diào)控關(guān)系，提示其在代謝穩(wěn)態(tài)中具有重要作用 ^[2]。

3. LGR5介導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號通路及交叉調(diào)控機(jī)制

3.1 Wnt/β-catenin信號通路激活機(jī)制

LGR5通過結(jié)合R-spondin蛋白家族成員，形成LGR5–RSPO–Wnt受體復(fù)合物，從而增強(qiáng)Wnt配體與Frizzled受體結(jié)合的穩(wěn)定性，抑制RNF43/ZNRF3介導(dǎo)的Wnt受體降解，延長Wnt/β-catenin信號的活化 ^[6]。這種調(diào)控是細(xì)胞命運(yùn)決定與干性維持的關(guān)鍵機(jī)制。結(jié)構(gòu)研究表明，LGR5的17個亮氨酸重復(fù)單元構(gòu)成馬蹄形結(jié)合域，為RSPO提供高親和力結(jié)合位點(diǎn) ^[5]。

LGR5介導(dǎo)的Wnt信號調(diào)控具有劑量依賴特征。R-spondin的存在可使LGR5介導(dǎo)的信號強(qiáng)度提高十倍以上，而LGR5缺失則導(dǎo)致腸道類器官形成完全受阻 ^[7]。其胞內(nèi)第三環(huán)（ICL3）可調(diào)控Wnt受體Frizzled的膜穩(wěn)定性，并參與E3泛素連接酶的募集 ^[8]。

核內(nèi)β-catenin與TCF/LEF復(fù)合物結(jié)合后，可上調(diào)MYC、CCND1和AXIN2等靶基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與分化。此外，β-catenin/TCF復(fù)合物還能結(jié)合LGR5啟動子上的TCF結(jié)合元件，形成正反饋環(huán)路，持續(xù)放大信號通路活性 ^[9]。

表觀遺傳調(diào)控同樣參與LGR5相關(guān)信號激活。ChIP測序結(jié)果顯示，LGR5高表達(dá)細(xì)胞中H3K27ac修飾富集，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1活性下降，導(dǎo)致染色質(zhì)開放及Wnt靶基因活化[8]。靶向Porcupine的抑制劑LGK974可阻斷Wnt配體分泌，有效抑制LGR5陽性腫瘤干細(xì)胞自我更新，目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn) ^[9]。

3.2 與其他信號通路的交叉調(diào)控

除經(jīng)典Wnt通路外，LGR5還與多條信號網(wǎng)絡(luò)存在交互。在脂代謝方面，LGR5影響PPARγ的表達(dá)，調(diào)控脂肪細(xì)胞分化與能量代謝平衡 ^[2]。在氧化應(yīng)激下，LGR5可通過調(diào)節(jié)FoxO1的核轉(zhuǎn)位影響抗氧化酶表達(dá)，維持基因組穩(wěn)定性。

此外，LGR5還與Notch通路、TGF-β信號及非經(jīng)典Wnt/PCP途徑存在交互調(diào)控。病毒感染狀態(tài)下，LGR5表達(dá)變化可干擾Notch靶基因Hes1的轉(zhuǎn)錄活性，影響細(xì)胞分化進(jìn)程。在結(jié)直腸癌中，LGR5高表達(dá)通過RSPO增強(qiáng)Wnt信號傳導(dǎo)，并通過表觀遺傳機(jī)制沉默抑癌基因，形成正反饋環(huán)路 ^[7][8]。LGR5與TGF-β/Smad通路的互作則可促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)腫瘤侵襲性。這些交叉機(jī)制凸顯了LGR5作為信號樞紐的多功能性。

4. LGR5信號異常與疾病關(guān)聯(lián)

LGR5信號異常與多種疾病密切相關(guān)。在結(jié)直腸癌中，LGR5通過Wnt/β-catenin通路過度激活促進(jìn)腫瘤干性維持，其高表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及耐藥顯著相關(guān) ^[7]。LGR5陽性細(xì)胞通過穩(wěn)定β-catenin核轉(zhuǎn)位上調(diào)c-Myc、Cyclin D1等基因，驅(qū)動細(xì)胞周期異常和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 ^[5]。表觀遺傳分析表明，LGR5啟動子去甲基化是其高表達(dá)的重要原因 ^[8]。

在代謝性疾病中，LGR5與脂代謝通路交叉調(diào)控，阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）患者中LGR5與脂質(zhì)代謝紊亂顯著相關(guān)，可能通過FoxO信號影響氧化應(yīng)激反應(yīng) ^[2]。在心血管系統(tǒng)中，LGR5異常表達(dá)會影響血管生成與內(nèi)皮功能，提示其在多種慢性疾病中具有潛在靶向價值。

5. LGR5在腫瘤與其他疾病中的研究進(jìn)展

5.1 在結(jié)直腸癌中的作用

LGR5作為腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物，在結(jié)直腸癌中通過激活Wnt信號促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移與化療耐藥 ^[7]。LGR5–RSPO復(fù)合物通過抑制RNF43/ZNRF3延長Wnt信號激活，誘導(dǎo)β-catenin核轉(zhuǎn)位及下游c-Myc、Cyclin D1轉(zhuǎn)錄 ^[5]。

結(jié)直腸癌微環(huán)境中，LGR5與PI3K/AKT通路協(xié)同調(diào)控代謝重編程，增強(qiáng)脂肪酸攝取以滿足能量需求 ^[2]。LGR5+細(xì)胞常富集于腫瘤前沿區(qū)，與EMT標(biāo)志物N-cadherin、vimentin共表達(dá)，推動轉(zhuǎn)移發(fā)生 ^[11]。動物實(shí)驗(yàn)表明，LGR5敲除可顯著抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移，并增強(qiáng)5-FU敏感性 ^[7]。

靶向治療策略包括阻斷RSPO/LGR5相互作用的單克隆抗體、Wnt下游小分子抑制劑及表觀遺傳調(diào)控藥物。抗LGR5抗體偶聯(lián)藥物（ADC）能特異性清除腫瘤干細(xì)胞，與PD-1抑制劑聯(lián)合時可顯著增強(qiáng)免疫反應(yīng) ^[5]。此外，HDAC抑制劑通過染色質(zhì)重塑下調(diào)LGR5表達(dá)，逆轉(zhuǎn)耐藥表型 ^[10]。LGR5靶向CAR-T療法已進(jìn)入Ⅰ期臨床，其主要挑戰(zhàn)在于避免對正常腸道干細(xì)胞的毒性作用 ^[11]。

5.2 在其他疾病中的作用

在阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）中，LGR5通過調(diào)控脂代謝參與疾病進(jìn)程。患者外周血單核細(xì)胞中LGR5表達(dá)升高，與甘油三酯及低密度脂蛋白水平呈正相關(guān) ^[2]。單細(xì)胞RNA測序發(fā)現(xiàn)，OSA患者呼吸道組織中LGR5+細(xì)胞富集，表現(xiàn)出增強(qiáng)的炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng) ^[12]。

在肝臟疾病中，LGR5陽性肝前體細(xì)胞的異常增殖與肝纖維化及肝癌發(fā)生密切相關(guān)。斑馬魚肝腫瘤模型顯示，LGR5激活Wnt信號促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化及膠原沉積 ^[13]。臨床樣本分析顯示，LGR5在肝硬化組織中較正常肝升高3–5倍，且與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān) ^[13][14]。

此外，LGR5陽性干細(xì)胞耗竭與衰老密切相關(guān)。老年腸道類器官中LGR5表達(dá)下降伴隨增殖能力減弱；在阿爾茨海默病模型中，LGR5下調(diào)導(dǎo)致神經(jīng)再生受損和認(rèn)知衰退 ^[12]；皮膚研究表明，LGR5陽性毛囊干細(xì)胞減少與皮膚老化特征直接相關(guān)。

6. 以LGR5為靶點(diǎn)的藥物開發(fā)進(jìn)展

目前，針對LGR5的藥物開發(fā)主要集中于抗體藥（雙抗、ADC）及細(xì)胞治療（CAR-T）藥物上。適應(yīng)癥以結(jié)直腸癌為主。最高研發(fā)階段為臨床3期，Petosemtamab，也是此次收購的重要標(biāo)的。其余在研管線總結(jié)如下表：

（數(shù)據(jù)截止到2025年10月25日，來源于synapse）

7. 華美生物L(fēng)GR5研究相關(guān)產(chǎn)品

● LGR5重組蛋白

Recombinant Human Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 (LGR5)-VLPs (Active) ; CSB-MP012906HU(A4)

● LGR5抗體

LGR5 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA262034A0HU

LGR5 Antibody; CSB-PA012906LA01HU