CD45：免疫細(xì)胞的“閘門”蛋白，為何成為疾病治療的新靶點(diǎn)？
日期：2025-10-20 13:25:26
1. CD45概述
CD45（又稱PTPRC，白細(xì)胞共同抗原）是一種高度保守的跨膜糖蛋白酪氨酸磷酸酶，廣泛表達(dá)于除成熟紅細(xì)胞外的所有造血細(xì)胞表面，是T細(xì)胞和B細(xì)胞抗原受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)控因子 [1]。CD45通過調(diào)節(jié)Src家族激酶（如Lck和Fyn）的磷酸化狀態(tài)，決定免疫細(xì)胞的激活閾值，影響免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和特異性 [2]。CD45的功能失調(diào)與多種疾病密切相關(guān)，包括免疫缺陷、各種自身免疫病、白血病、淋巴瘤及多種實(shí)體瘤。此外，CD45在先天免疫、炎癥反應(yīng)、腫瘤微環(huán)境調(diào)控等方面也展現(xiàn)出重要作用 [1]。近年來，CD45的剪接變體、信號調(diào)控機(jī)制及其作為治療靶點(diǎn)的潛力成為研究熱點(diǎn) [3]。
2. CD45的結(jié)構(gòu)與功能
CD45由35個外顯子編碼，具有多個剪接變體（如CD45RA、RB、RO等），不同亞型在免疫細(xì)胞分化和激活狀態(tài)下表達(dá)特異 [4]。其胞外區(qū)體積較大，胞內(nèi)含有兩個磷酸酶結(jié)構(gòu)域，D1具有催化活性，D2功能尚不完全明確 [1][4]。
圖1：CD45的結(jié)構(gòu)（來源：PDB）
CD45通過去磷酸化Src家族激酶（如Lck、Fyn），雙向調(diào)控TCR/BCR信號通路的激活閾值，從而影響免疫細(xì)胞的應(yīng)答強(qiáng)度與特異性 [2]。其在T細(xì)胞、B細(xì)胞、髓系細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞中均有重要作用 [5]。CD45的空間分布和分子排斥（如在免疫突觸中被排除）對信號啟動至關(guān)重要 [6]。
3. CD45相關(guān)信號通路
CD45通過調(diào)控多種信號通路影響免疫細(xì)胞功能與疾病進(jìn)程，主要包括：
- TCR/BCR信號通路：CD45調(diào)控Lck/Fyn的磷酸化，影響TCR/BCR激活閾值 [2]。在T細(xì)胞中，CD45通過去磷酸化Lck，促進(jìn)T細(xì)胞受體（TCR）信號的傳導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活和增殖。在B細(xì)胞中，CD45通過調(diào)節(jié)B細(xì)胞受體（BCR）信號通路，影響B(tài)細(xì)胞的發(fā)育和功能 [7]。
- STAT3/PKC/ERK通路：在髓系細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、骨髓瘤等中，CD45通過調(diào)控STAT3、PKC、ERK等信號影響細(xì)胞分化與增殖。例如，在骨髓瘤中，CD45的不同亞型與STAT3、PKC和ERK的相互作用調(diào)節(jié)白血病細(xì)胞的增殖 [8]。
- Wnt/β-catenin通路：在結(jié)直腸癌中，CD45促進(jìn)Wnt信號活性，增強(qiáng)腫瘤干性和耐藥性。CD45通過調(diào)節(jié)Wnt信號通路，影響腫瘤細(xì)胞的增殖和分化，從而在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用 [9]。
- TLR4通路：CD45胞質(zhì)尾片段可通過TLR4調(diào)控樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞的免疫反應(yīng) [5]。例如，在樹突狀細(xì)胞中，CD45的胞質(zhì)尾片段通過TLR4信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的激活和功能。
4. CD45相關(guān)疾病
4.1 免疫缺陷與自身免疫病
CD45在免疫系統(tǒng)中扮演著維持平衡的關(guān)鍵角色，其功能失調(diào)與多種免疫缺陷和自身免疫性疾病緊密相連 [2]。在嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）中，CD45的異常表達(dá)可能導(dǎo)致T細(xì)胞和B細(xì)胞的發(fā)育受阻，進(jìn)而引發(fā)免疫系統(tǒng)功能的嚴(yán)重缺失。此外，CD45還參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和特異性，其在自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和多發(fā)性硬化（MS）中的功能異常，可能促使免疫系統(tǒng)對自身組織發(fā)起攻擊 [4]。研究表明，SLE患者體內(nèi)CD45的表達(dá)和功能發(fā)生改變，可能與疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。在MS中，CD45可能通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化和遷移，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。通過調(diào)節(jié)CD45的活性，有望為這些疾病的治療提供新的策略，從而緩解癥狀并改善患者的生活質(zhì)量 [10]。
4.2 腫瘤與血液系統(tǒng)疾病
CD45與多種腫瘤及血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展和治療密切相關(guān) [1]。在白血病中，如急性髓系白血病（AML）和急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL），CD45的異常表達(dá)可能影響白血病細(xì)胞的增殖、分化和存活。它通過調(diào)節(jié)細(xì)胞信號通路，如Wnt信號通路，可能促進(jìn)白血病細(xì)胞的干性和耐藥性，從而影響疾病的進(jìn)展。在淋巴瘤中，包括霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），CD45可能通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸和增殖。此外，在骨髓瘤中，CD45通過調(diào)節(jié)STAT3、PKC和ERK等信號通路，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，影響漿細(xì)胞的發(fā)育和功能。這些發(fā)現(xiàn)表明，CD45不僅在腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為中起關(guān)鍵作用，還可能作為潛在的治療靶點(diǎn)，為開發(fā)新的治療策略提供依據(jù)。
4.3 炎癥與心血管疾病
CD45在炎癥反應(yīng)和心血管疾病中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用 [12]。在動脈粥樣硬化中，CD45通過調(diào)節(jié)B細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的信號通路，影響炎癥反應(yīng)的發(fā)展和粥樣斑塊的形成。此外，在心肌梗死后瓣膜纖維化中，CD45可能參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的激活，從而影響血管炎癥和纖維化的過程。研究表明，動脈粥樣硬化和心肌梗死后瓣膜纖維化患者體內(nèi)CD45的表達(dá)和功能發(fā)生改變，可能與疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。通過調(diào)節(jié)CD45的活性，可能有助于減輕炎癥反應(yīng)，改善心血管疾病的癥狀，為治療這些疾病提供新的方向。
4.4 感染與病毒免疫逃逸
CD45在機(jī)體抵御病毒感染的過程中具有重要作用，然而，一些病毒卻利用CD45來實(shí)現(xiàn)免疫逃逸 [13]。例如，腺病毒通過與CD45結(jié)合，強(qiáng)制二聚化CD45，從而抑制T細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)，阻礙T細(xì)胞的活化，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。巨細(xì)胞病毒也通過調(diào)節(jié)CD45的活性，抑制T細(xì)胞的信號傳導(dǎo)，避免被免疫系統(tǒng)識別和清除。這些病毒的逃逸機(jī)制削弱了機(jī)體的免疫反應(yīng)，使得病毒感染能夠持續(xù)存在。研究表明，通過調(diào)節(jié)CD45的活性，增強(qiáng)機(jī)體對病毒的免疫反應(yīng)，有望為抗病毒治療提供新的思路，從而更有效地清除病毒，保護(hù)機(jī)體免受感染。
5. CD45靶點(diǎn)藥物最新研究進(jìn)展
近年來，CD45 靶點(diǎn)藥物研發(fā)取得顯著進(jìn)展，正從基礎(chǔ)研究邁向多樣化臨床應(yīng)用。抗CD45抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC） 被用于血液腫瘤的精準(zhǔn)清除和造血干細(xì)胞移植前的預(yù)處理；抗CD45放射性抗體 在多種髓細(xì)胞白血病早期臨床試驗(yàn)中顯示良好療效與安全性；此外，基于CD45基因編輯的CAR-T細(xì)胞與免疫重建策略也正在興起。CD45正成為連接免疫調(diào)控與精準(zhǔn)治療的重要靶點(diǎn)，其藥物開發(fā)正由實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證階段逐步走向臨床轉(zhuǎn)化。
| 藥物 | 作用機(jī)制 | 藥物類型 | 在研適應(yīng)癥 | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| I-131-Apamistamab | CD45抑制劑 | 抗體偶聯(lián)核素 | 治療用放射藥物 | 難治性急性髓細(xì)胞白血病 | 復(fù)發(fā)性急性髓細(xì)胞白血病等 | Actinium Pharmaceuticals, Inc. | The University of Texas Southwestern Medical Center | 臨床3期 |
| At 211 MAb BC8-B10 | CD45抑制劑 | 抗體偶聯(lián)核素 | 治療用放射藥物 | 腫瘤 | 復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病 | 難治性貧血伴原始細(xì)胞過多等 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Fred Hutchinson Cancer Center | 臨床2期 |
| ABO-21009 | CD45抑制劑 | 單克隆抗體 | 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 | AbolerIS Pharma | 臨床1期 |
| 抗CD45-IGN ADC(Vor Biopharma) | CD45調(diào)節(jié)劑 | ADC | 造血干細(xì)胞移植 | Vor Biopharma, Inc. | 臨床前 |
| MGTA-45 | CD45抑制劑 | RNA聚合酶Ⅱ抑制劑 | ADC | 白血病 | Magenta Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| Anti-CD45 CAR-T cell therapy(Cimeio Therapeutics) | CD45調(diào)節(jié)劑 | CAR-T | 骨髓腫瘤 | Cimeio Therapeutics AG | 臨床前 |
| VY-UC | CD45 agonists | 細(xì)胞療法 | 多發(fā)性骨髓瘤 | Vycellix, Inc. | 臨床前 |
| CIM053-SG3376 | CD45抑制劑 | ADC | 腫瘤 | Cimeio Therapeutics AG | Universitätsspital Basel | 臨床前 |
| TSC-102 | CD45調(diào)節(jié)劑 | 免疫細(xì)胞毒性 | T淋巴細(xì)胞替代物 | TCR-T細(xì)胞療法 | 急性淋巴細(xì)胞白血病 | 急性髓性白血病 | 骨髓增生異常綜合征 | TScan Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| TNX-4200 | CD45 agonists | 小分子化藥 | 病毒感染 | Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. | 臨床前 |
| Anti-CD45 CAR T-cell therapy (Perelman School of Medicine) | CD45調(diào)節(jié)劑 | CAR-T | 血液腫瘤 | Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania | 臨床前 |
| MGTA-ATACs(Heidelberg Pharma Research GmbH) | CD45調(diào)節(jié)劑 | c-Kit抑制劑 | ADC | 遺傳病 | 血液腫瘤 | Magenta Therapeutics, Inc. | Heidelberg Pharma Research GmbH | 臨床前 |
| CD45-targeted ETB(Molecular Templates) | CD45調(diào)節(jié)劑 | ADC | 腫瘤 | Molecular Templates, Inc. | 臨床前 |
| CIM-053 | CD45調(diào)節(jié)劑 | ADC | 血液腫瘤 | Cimeio Therapeutics AG | 臨床前 |
| Anti-CD45 ADCs(ADC Therapeutics) | CD45調(diào)節(jié)劑 | DNA抑制劑 | ADC | 成人急性髓性白血病 | ADC Therapeutics SA | 臨床前 |
| Anti-CD45 antibody-drug conjugate(Magenta Therapeutics) | CD45抑制劑 | ADC | 急性髓性白血病 | 動脈硬化 | 自身免疫性疾病 | 骨髓移植排斥反應(yīng) | Magenta Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| 89Zr-CD45 nanobody | CD45抑制劑 | PET imaging | 診斷用放射藥物 | 炎癥 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | 臨床前 |
（數(shù)據(jù)來源于synapse，截止2025年10月16日）
6. 華美生物CD45研究相關(guān)產(chǎn)品
● CD45 (PTPRC)重組蛋白
● CD45(PTPRC)抗體
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