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MICB:連接細胞應激與免疫應答的關鍵分子

日期:2025-06-25 13:13:13


1. MICB的背景

1.1 分子結構與定位

主要組織相容性復合體I類鏈相關蛋白B(Major Histocompatibility Complex Class I Chain-Related Protein B,MICB)位于人類6號染色體短臂(6p21.33),是MHC I類鏈相關分子(MIC)家族的核心成員。該基因簇毗鄰HLA-B位點,包含MICA和MICB兩個主要功能基因,二者在蛋白質水平同源性達84%。與經典MHCI類分子不同,MICB不結合β2微球蛋白,也不具備抗原肽呈遞功能,而是在細胞應激狀態下表達,作為配體特異性激活天然免疫系統的關鍵受體NKG2D(即KLRK1,又稱CD314),從而啟動免疫監視機制 [1]。?

MICB蛋白包含三個高度保守結構域:細胞外的α1、α2結構域構成與NKG2D的結合界面;α3結構域呈免疫球蛋白樣折疊,保障分子穩定性;跨膜區則將其錨定在細胞膜上。此外,MICB的3'- 非翻譯區較長,基因呈現高度多態性,目前已鑒定出超225個等位基因,如中國南方漢族人群中的新等位基因MICB005:06和MICB026 [1,2]

NKG2D 受體和同源配體的結構

圖: NKG2D 受體和同源配體的結構 [11]

1.2 生物學功能

正常生理狀態下,MICB在健康細胞表面幾乎不表達;但當細胞遭遇DNA損傷、病毒感染、熱休克或氧化應激等病理刺激時,其表達顯著上調 [3]。作為NKG2D的配體,MICB主要表達于應激細胞表面,通過與NK細胞、CD8+ T細胞、γδ T細胞及活化巨噬細胞表面的NKG2D結合,激活天然免疫與適應性免疫應答,促使效應細胞發揮細胞毒性并分泌細胞因子(如 IFN-γ)。這一機制在腫瘤免疫監視中尤為關鍵,MICB陽性的腫瘤細胞可被免疫系統識別并清除,構成機體抗腫瘤的首道防線 [1,2,4]


2. MICB的調控機制與信號通路

2.1 表達調控機制

● 轉錄與表觀調控:

MICB啟動子區的單核苷酸多態性(SNP)可影響其轉錄活性。例如,rs1051788(G406A)變異導致MICB蛋白D136N氨基酸替換,降低細胞表面MICB表達及NKG2D結合能力 [3]。此外,microRNA-34a(miR-34a)可通過抑制轉錄因子E2F1并激活ATR激酶,雙重促進MICB表達,但其效應依賴于細胞內E2F1基礎水平 [5]

● 翻譯后修飾與剪切:

腫瘤微環境中,MICB的表達受多種因素動態調控。在基因水平,DNA損傷可激活ATM/ATR激酶途徑,直接上調MICB轉錄;表觀遺傳層面,啟動子區域的甲基化狀態顯著影響其表達水平。此外,熱休克因子1(HSF1)和核因子κB(NF-κB)等轉錄因子可直接結合MICB啟動子,促進其表達。

除轉錄調控外,腫瘤細胞還可通過翻譯后修飾逃逸免疫監視。例如,利用金屬蛋白酶ADAM10ADAM17水解MICB跨膜區,釋放可溶性MICB(sMICB),降低細胞表面配體密度 [4,6]。同時,sMICB與NK細胞表面NKG2D持續結合,誘導受體內吞和降解,導致NK細胞功能抑制。臨床數據顯示,黑色素瘤、前列腺癌等多種癌癥患者血清中 sMICB水平顯著升高,且與疾病進展和不良預后密切相關。此外,腫瘤細胞還可通過表觀遺傳沉默、自噬 - 溶酶體途徑,或利用癌基因(如 RAS、MYC)直接抑制MICB啟動子活性,減少MICB的表達 [6]

2.2 NKG2D-MICB信號通路

● 激活通路:

MICB與NKG2D結合后,可觸發不同免疫細胞內的特異性信號級聯反應。在NK細胞中,NKG2D胞內區通過銜接蛋白DAP10傳遞活化信號。DAP10包含YINM基序,激活后招募并磷酸化PI3K和Grb2-Vav1通路,最終上調NF-κB和 MAPK信號,促進細胞因子(如 IFN-γ、TNF-α)分泌及細胞毒性顆粒(穿孔素、顆粒酶)的釋放。而在CD8+ T細胞中,MICB-NKG2D信號并不直接激活T細胞受體(TCR),而是作為共刺激信號,增強TCR介導的細胞活化與增殖,并抑制活化誘導的細胞死亡(AICD),有效延長效應T細胞的生存時間。

● 抑制通路:

sMICB作為腫瘤免疫逃逸的關鍵分子,與NKG2D結合后可誘導受體內吞和降解,降低效應細胞活性。例如,登革熱患者血清中sMICB水平與疾病嚴重程度呈正相關 ,表明其在免疫抑制中發揮重要作用 [7]


3. MICB相關疾病

3.1 腫瘤性疾病?

MICB異常表達影響腫瘤進展、轉移及耐藥。轉移性黑色素瘤和三陰性乳腺癌中,腫瘤細胞高表達ADAM17促進MICB脫落,導致微轉移灶逃逸。2022年Nature研究表明,術后接種MICB疫苗的小鼠,肺轉移結節減少70%-80%,與CD4+ T、CD8+ T和NK細胞浸潤分別增加29.3倍、17.9倍和38.9倍相關 [8]。?

耐藥腫瘤模型(如 MHC-I、MHC-II 或 IFN-γ 受體缺陷)中,靶向MICB疫苗可激活CD4+ T和NK細胞,使50%-75%小鼠長期無瘤生存。機制上,CD4+ T細胞分泌IFN-γ激活樹突狀細胞,招募NK細胞殺傷腫瘤 。此外,結直腸癌中高MICB 表達預示良好預后;多發性骨髓瘤則因sMICB 增多,高表達反與不良預后相關 [6,9]。肝癌、胃癌通過E2F1抑制轉錄、STAT3下調表達逃逸免疫監視 [5, 10]。?

3.2 炎癥與免疫相關疾病

自身免疫性疾病: 基因變異與系統性硬化癥(SSc)顯著相關。SSc患者皮膚細胞中MICB高表達,激活NKG2D信號,促進T細胞浸潤和膠原沉積。干擾素通路基因變異及NOTCH4基因協同加劇發病風險。

急性肺損傷(ALI)與原發性移植物功能障礙(PGD): 肺移植供體攜帶MICB rs1051788 AA基因型,可降低11.1%的嚴重PGD風險 [3]

感染性疾病: 登革熱患者中,MICB rs3132468變異與重癥風險相關,或因sMICB抑制NKG2D [7]。?

3.3 慢性腎臟疾病

終末期腎病中,腎小管細胞炎癥誘導MICB高表達,釋放的sMICB結合NK細胞NKG2D使其降解,削弱免疫功能,加劇腎功能惡化。血液透析患者血清sMICB水平與炎癥指標CRP正相關,降低sMICB可改善微炎癥狀態。

3.3 造血干細胞移植(HSCT)

HSCT中,供受者MICB錯配與急性移植物抗宿主病(aGVHD)風險增加相關,尤其是MICB*005:02等位基因錯配時,NK細胞介導的免疫反應可能加劇組織損傷。


4. 基于MICB的藥物研發進展

目前尚未有基于MICB靶點上市,多款藥物處于臨床前或臨床研究階段,最高研究階段臨床1期,已有積極的臨床結果公布,部分在研項目列舉如下:

藥物 作用機制 藥物類型 在研適應癥(疾病名) 在研機構 最高研發階段
DM-919 MICA抑制劑 | MICB抑制劑 單克隆抗體 晚期惡性實體瘤 丹碼(蘇州)生物醫藥科技有限公司 臨床1期
CLN-619 MICA抑制劑 | MICB抑制劑 單克隆抗體 復發性多發性骨髓瘤 | 晚期惡性實體瘤 | 非小細胞肺癌 | 胰腺癌 Cullinan Oncology LLC 臨床1期
AHA-1031 MICA抑制劑 | MICB抑制劑 雙特異性抗體 STK11突變非小細胞肺癌 The University of Texas Southwestern Medical Center | Aakha Biologics | Alloy Therapeutics, Inc. 臨床前
FT-836 MICA抑制劑 | MICB抑制劑 CAR-T 實體瘤 | 腫瘤 Fate Therapeutics, Inc. | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. 臨床前
MICA/BxCD3(Xencor Inc.) CD3刺激劑 | MICA抑制劑 | MICB抑制劑 雙特異性T細胞結合器 腫瘤 Xencor, Inc. 臨床前
SYB-010 MICA抑制劑 | MICB抑制劑 單克隆抗體 腫瘤 CanCure LLC 臨床前
Tri-modal CAR+TCR+hnCD16+iPSC-derived T cells(Fate) BCMA抑制劑 | CD16a調節劑 | MICA抑制劑 | MICB抑制劑 | NY-ESO-1抑制劑 誘導性多能干細胞 | CAR-T 實體瘤 Fate Therapeutics, Inc. 臨床前
BSI-120 MICA抑制劑 | MICB抑制劑 單克隆抗體 腫瘤 博奧信生物技術(南京)有限公司 臨床前
B10G5 MICA抑制劑 | MICB抑制劑 | 自然殺傷細胞調節劑 單克隆抗體 多發性骨髓瘤 | 轉移性前列腺癌 Severance Hospital | CanCure LLC 臨床前
ADI-925 MICA抑制劑 | MICB抑制劑 | ULBP1抑制劑 通用型CAR-T 實體瘤 Adicet Therapeutics, Inc. 臨床前
GenSci-P107 MICA抑制劑 | MICB抑制劑 雙特異性抗體 肝細胞癌 | 非小細胞肺癌 | 結直腸癌 | 胃癌 長春金賽藥業有限責任公司 臨床前

5. MICB相關產品推薦

MICB作為NKG2D的關鍵配體,其表達與剪切平衡調控著免疫監視與逃逸。當前研究已揭示其在腫瘤、ALI及感染性疾病中的作用,而靶向MICB剪切的抗體藥物展現出臨床潛力。

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參考文獻:

[1] Fang, Z.W., et al. (2021). A novel MICB allele, MICB*004:02, identified in a western china Uyghur individual. HLA.

[2] Liu, X., et al. (2012). MICB polymorphism in a southern Chinese Han population. Human Immunology.

[3] Aguilar, O.A., et al. (2024). MICB Genomic Variant Is Associated with NKG2D-mediated Acute Lung Injury and Death. Am J Respir Crit Care Med.

[4] Ferrari de Andrade, L., et al. (2018). Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell-driven tumor immunity. Science.

[5] Zhou, M.T., et al. (2018). MicroRNA-34a Promotes MICB Expression in Hepatocytes. Carcinogenesis.

[6] Jinushi, M., et al. (2008). MHC class I chain-related protein A antibodies and shedding are associated with the progression of multiple myeloma. Proc Natl Acad Sci U S A.

[7] Khor, C.C., et al. (2011). Genome-wide association study identifies susceptibility loci for dengue shock syndrome at MICB and PLCE1. Nat Genet.

[8] Soumya Badrinath, et al. (2022). A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature.

[9] Yu, S. (2019). High MICB expression confers prognostic benefit in colorectal cancer. Annals of Oncology.

[10] Li, Y., et al. (2010). MICB0106 gene polymorphism is associated with ulcerative colitis in central China. Int J Colorectal Dis.

[11] Eric Alves, et al. (2021). Manipulating the NKG2D Receptor-Ligand Axis Using CRISPR: Novel Technologies for Improved Host Immunity. Front Immunol.



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