前沿靶點速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（十八）
日期：2024-11-07 10:23:31
靶點：DLK1
應(yīng)用：神經(jīng)母細胞瘤
來源：Hamilton, Amber K., et al. "A proteogenomic surfaceome study identifies DLK1 as an immunotherapeutic target in neuroblastoma." Cancer Cell (2024).
美國費城兒童醫(yī)院癌癥研究中心的Sharon J. Diskin和John M. Maris研究團隊在《Cancer Cell》雜志上發(fā)表的研究通過整合蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，鑒定出DLK1（Delta-like canonical notch ligand 1）作為神經(jīng)母細胞瘤免疫治療的新靶點。神經(jīng)母細胞瘤是一種兒童中常見的癌癥，目前治療效果受限于腫瘤的異質(zhì)性和對化療藥物的耐藥性。該研究采用蔗糖梯度離心法富集質(zhì)膜蛋白，并通過質(zhì)譜技術(shù)鑒定了大量細胞系蛋白和異種移植模型蛋白，篩選出60個候選蛋白，最終確定DLK1作為潛在的免疫治療靶點。DLK1是一種細胞表面蛋白，參與Notch信號通路，在神經(jīng)母細胞瘤細胞中高表達，并與MYCN擴增狀態(tài)相關(guān)。研究人員開發(fā)的靶向DLK1的抗體藥物偶聯(lián)物（ADCT-701）在神經(jīng)母細胞瘤異種移植模型中顯示出強大的細胞毒性。這項研究為神經(jīng)母細胞瘤的免疫治療提供了新的策略和靶點，有望改善高風險患者的治療結(jié)果。
靶點：CTSS
應(yīng)用：腦衰老與阿爾茨海默病（AD）研究
來源：Liu, Pei‐Pei, et al. "Neuronal cathepsin S increases neuroinflammation and causes cognitive decline via CX3CL1‐CX3CR1 axis and JAK2‐STAT3 pathway in aging and Alzheimer's disease." Aging Cell (2024): e14393.
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉佩佩副研究員、康建勝教授、任凱迪主管藥師以及鄭州大學(xué)辛永娟博士和汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃冰教授合作在《Aging Cell》雜志上發(fā)表的研究揭示了組織蛋白酶S（CTSS）在腦衰老與阿爾茨海默病（AD）中的關(guān)鍵作用及其分子機制。研究發(fā)現(xiàn)，CTSS在衰老小鼠模型海馬區(qū)神經(jīng)元中的表達量顯著升高，且與小鼠空間學(xué)習(xí)和記憶行為能力呈負相關(guān)，表明其在認知功能衰退中的重要作用。研究還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元CTSS過表達激活了小膠質(zhì)細胞向M1型促炎表型的轉(zhuǎn)變，加劇大腦炎癥，并通過CX3CL1-CX3CR1軸和JAK2-STAT3信號通路發(fā)揮作用。此外，CTSS在AD患者海馬和顳皮層中顯著高表達，其選擇性抑制劑LY3000328能改善APP/PS1小鼠的AD病理特征，為AD治療提供了新的潛在靶點。該研究不僅為理解CTSS在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病中的功能復(fù)雜性提供了新見解，也為腦衰老和AD的早期診斷和治療提供了新的生物標志物和治療策略。
靶點：POGK
應(yīng)用：乳腺癌研究
來源：Tu, Zhenbo, et al. "Tumor-suppressive activities for pogo transposable element derived with KRAB domain via ribosome biogenesis restriction." Molecular Cell (2024).
哈佛醫(yī)學(xué)院貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的Antoine Karnoub團隊在《Molecular Cell》上發(fā)表的研究揭示了轉(zhuǎn)座元件衍生基因POGK在腫瘤中的關(guān)鍵作用機制。研究發(fā)現(xiàn)，POGK是常見腫瘤類型中失調(diào)最顯著的轉(zhuǎn)座元件衍生基因，特別是在乳腺癌中。POGK通過其KRAB結(jié)構(gòu)域與轉(zhuǎn)錄共阻遏物TRIM28結(jié)合，直接抑制核心核糖體蛋白的轉(zhuǎn)錄，從而全面抑制核糖體生物學(xué)功能，限制三陰性乳腺癌細胞的生長。研究還發(fā)現(xiàn)POGK在轉(zhuǎn)錄后經(jīng)歷轉(zhuǎn)錄異構(gòu)體轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致其抑癌作用失活。通過逆轉(zhuǎn)這一轉(zhuǎn)錄后異構(gòu)體轉(zhuǎn)換，POGK有望成為潛在的腫瘤治療靶點。這項研究不僅闡明了POGK在腫瘤發(fā)生與發(fā)展中的作用，還強調(diào)了轉(zhuǎn)座元件衍生基因在腫瘤生物學(xué)中的重要性，并為未來的腫瘤治療提供了新的策略和靶點。
靶點：SGLT1
應(yīng)用：骨骼肌相關(guān)疾病研究
來源：Huang, Bang‐Bang, et al. "The Impact of SGLT1 Inhibition on Frailty and Sarcopenia: A Mediation Mendelian Randomization Study." Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle (2024).
福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的羅莉、謝良地教授團隊與張宇杰教授團隊合作，在《J Cachexia Sarcopenia Muscle》雜志上發(fā)表的研究利用孟德爾隨機化方法，揭示了SGLT1抑制對衰弱和肌少癥的潛在保護作用。研究團隊通過模擬基因預(yù)測的SGLT1抑制作用，并結(jié)合衰弱指數(shù)和低握力的全基因組關(guān)聯(lián)分析數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)遺傳預(yù)測的SGLT1抑制顯著降低了衰弱和肌少癥的風險，且這一結(jié)果在不同診斷標準和性別分層中得到驗證。研究還發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗在SGLT1抑制對衰弱的保護作用中起到中介作用，而以棕櫚酰肉堿為代表的脂質(zhì)代謝物是SGLT1改善衰弱及肌少癥的共同中介。這一發(fā)現(xiàn)為理解SGLT1在骨骼肌相關(guān)疾病中的作用提供了新見解，并為開發(fā)針對衰弱和肌少癥的新型治療策略提供了重要科學(xué)依據(jù)，有望延緩骨骼肌衰老，改善老年人的生活質(zhì)量。
靶點：LGALS9、CD44
應(yīng)用：缺血性卒中研究
來源：Han, Bing, et al. "Integrating spatial and single-cell transcriptomics to characterize the molecular and cellular architecture of the ischemic mouse brain." Science Translational Medicine 16.733 (2024): eadg1323.
東南大學(xué)姚紅紅教授團隊在《Science Translational Medicine》上發(fā)表的研究揭示了LGALS9-CD44信號通路在卒中后腦修復(fù)中的重要作用。通過空間轉(zhuǎn)錄組測序和單細胞轉(zhuǎn)錄組測序，研究者們詳細解析了缺血性卒中模型小鼠大腦的基因表達和細胞特征，發(fā)現(xiàn)細胞外囊泡介導(dǎo)的LGALS9-CD44信號通路在促進卒中后腦修復(fù)中起到關(guān)鍵作用。研究指出，小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞是卒中后半乳糖凝集素的主要來源，而LGALS9的傳遞通過改善小鼠的長期功能恢復(fù)，表明Lgals9是一個潛在的治療靶點。此外，研究還發(fā)現(xiàn)CD44介導(dǎo)LGALS9在抑制缺血誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細胞活化中的功能，并且LGALS9-CD44相互作用促進了中風后的髓鞘再生。這些發(fā)現(xiàn)為中風治療提供了新的分子機制和治療策略。
靶點：NLRP10
應(yīng)用：特應(yīng)性皮炎研究
來源：Cho, Yeonhee, et al. "NLRP10 maintains epidermal homeostasis by promoting keratinocyte survival and P63-dependent differentiation and barrier function." Cell Death & Disease 15.10 (2024): 759.
美國安進公司炎癥研究部門周毅團隊在《Cell Death & Disease》期刊上發(fā)表的研究揭示了NLRP10在特應(yīng)性皮炎（AD）中的潛在治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP10在AD皮膚樣本中表達下調(diào)，且在人體皮膚等效培養(yǎng)體系中促進角質(zhì)形成細胞存活，對表皮分化和屏障功能至關(guān)重要。從機制上講，NLRP10通過阻止Caspase-8募集到死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物（DISC）并抑制其激活來限制細胞死亡，同時穩(wěn)定角質(zhì)形成細胞分化的主要調(diào)節(jié)因子p63，驅(qū)動角質(zhì)形成細胞的適當分化并增強屏障功能。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了NLRP10在AD發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用，并將其作為恢復(fù)皮膚屏障功能和穩(wěn)態(tài)治療AD的潛在靶點。靶向NLRP10的治療藥物可能成為恢復(fù)表皮功能的有效方法，與當前免疫調(diào)節(jié)療法互補，以實現(xiàn)更強的臨床效益。
靶點：KDM5C 和 YY1
應(yīng)用：腫瘤研究
來源：Zheng, Qian, et al. "Targeting the transcription factor YY1 is synthetic lethal with loss of the histone demethylase KDM5C." EMBO reports (2024): 1-21.
武漢大學(xué)泰康醫(yī)學(xué)院的李楓和熊潔課題組在《EMBO Reports》期刊上發(fā)表的研究揭示了組蛋白去甲基化酶KDM5C與轉(zhuǎn)錄因子YY1之間的新型蛋白質(zhì)相互作用，并發(fā)現(xiàn)這一互作對于腫瘤細胞的生存至關(guān)重要。研究團隊通過整合蛋白質(zhì)組學(xué)和功能基因組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)KDM5C能夠招募YY1并增加其在基因組中的富集，而且這一過程不依賴于KDM5C的去甲基化酶活性。在細胞和動物模型中，KDM5C基因突變或表達降低的腫瘤細胞對YY1的缺失更加敏感，表明KDM5C和YY1構(gòu)成合成致死基因?qū)Α＿@一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了表觀遺傳因子KDM5C調(diào)控轉(zhuǎn)錄的新機制，也為基于合成致死原理的腫瘤靶向治療提供了新的生物標志物和治療策略，有助于開發(fā)個體化治療方案，推動腫瘤治療領(lǐng)域的發(fā)展。
靶點：IRGQ
應(yīng)用：肝細胞癌研究
來源：Herhaus, Lina, et al. "IRGQ-mediated autophagy in MHC class I quality control promotes tumor immune evasion." Cell (2024).
德國法蘭克福大學(xué)的Ivan Dikic團隊在《Cell》雜志上發(fā)表了一項研究，揭示了免疫相關(guān)GTP酶家族Q（IRGQ）在腫瘤免疫逃逸中的新角色。研究發(fā)現(xiàn)，IRGQ作為一種新型自噬受體，通過與GABARAPL2和LC3B的相互作用，參與MHC I類分子的質(zhì)量控制，進而影響其表達并促進腫瘤細胞的免疫逃逸。實驗結(jié)果表明，IRGQ缺失會導(dǎo)致MHC I類分子在細胞內(nèi)積累，增強CD8+ T細胞的免疫反應(yīng)，從而限制腫瘤的生長。此外，IRGQ在肝細胞癌（HCC）中高表達與MHC I類基因低表達相關(guān)，并與患者生存時間縮短有關(guān)。通過小鼠模型研究，IRGQ基因敲除的小鼠顯示出更長的生存時間和減輕的腫瘤負擔，表明IRGQ在HCC免疫逃逸中的重要性。這項研究不僅增進了對IRGQ在自噬過程中的功能理解，也為腫瘤免疫治療提供了新的潛在靶點，強調(diào)了調(diào)節(jié)IRGQ水平可能提高患者免疫反應(yīng)和生存率的前景。
參考文獻
1. Hamilton, Amber K., et al. "A proteogenomic surfaceome study identifies DLK1 as an immunotherapeutic target in neuroblastoma." Cancer Cell (2024).
2. Liu, Pei‐Pei, et al. "Neuronal cathepsin S increases neuroinflammation and causes cognitive decline via CX3CL1‐CX3CR1 axis and JAK2‐STAT3 pathway in aging and Alzheimer's disease." Aging Cell (2024): e14393.
3. Tu, Zhenbo, et al. "Tumor-suppressive activities for pogo transposable element derived with KRAB domain via ribosome biogenesis restriction." Molecular Cell (2024).
4. Huang, Bang‐Bang, et al. "The Impact of SGLT1 Inhibition on Frailty and Sarcopenia: A Mediation Mendelian Randomization Study." Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle (2024).
5. Han, Bing, et al. "Integrating spatial and single-cell transcriptomics to characterize the molecular and cellular architecture of the ischemic mouse brain." Science Translational Medicine 16.733 (2024): eadg1323.
6. Cho, Yeonhee, et al. "NLRP10 maintains epidermal homeostasis by promoting keratinocyte survival and P63-dependent differentiation and barrier function." Cell Death & Disease 15.10 (2024): 759.
7. Zheng, Qian, et al. "Targeting the transcription factor YY1 is synthetic lethal with loss of the histone demethylase KDM5C." EMBO reports (2024): 1-21.
8. Herhaus, Lina, et al. "IRGQ-mediated autophagy in MHC class I quality control promotes tumor immune evasion." Cell (2024).
應(yīng)用：神經(jīng)母細胞瘤
來源：Hamilton, Amber K., et al. "A proteogenomic surfaceome study identifies DLK1 as an immunotherapeutic target in neuroblastoma." Cancer Cell (2024).
(圖源：DLK1優(yōu)先作為神經(jīng)母細胞瘤候選免疫治療靶點 [1])
美國費城兒童醫(yī)院癌癥研究中心的Sharon J. Diskin和John M. Maris研究團隊在《Cancer Cell》雜志上發(fā)表的研究通過整合蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，鑒定出DLK1（Delta-like canonical notch ligand 1）作為神經(jīng)母細胞瘤免疫治療的新靶點。神經(jīng)母細胞瘤是一種兒童中常見的癌癥，目前治療效果受限于腫瘤的異質(zhì)性和對化療藥物的耐藥性。該研究采用蔗糖梯度離心法富集質(zhì)膜蛋白，并通過質(zhì)譜技術(shù)鑒定了大量細胞系蛋白和異種移植模型蛋白，篩選出60個候選蛋白，最終確定DLK1作為潛在的免疫治療靶點。DLK1是一種細胞表面蛋白，參與Notch信號通路，在神經(jīng)母細胞瘤細胞中高表達，并與MYCN擴增狀態(tài)相關(guān)。研究人員開發(fā)的靶向DLK1的抗體藥物偶聯(lián)物（ADCT-701）在神經(jīng)母細胞瘤異種移植模型中顯示出強大的細胞毒性。這項研究為神經(jīng)母細胞瘤的免疫治療提供了新的策略和靶點，有望改善高風險患者的治療結(jié)果。
靶點：CTSS
應(yīng)用：腦衰老與阿爾茨海默病（AD）研究
來源：Liu, Pei‐Pei, et al. "Neuronal cathepsin S increases neuroinflammation and causes cognitive decline via CX3CL1‐CX3CR1 axis and JAK2‐STAT3 pathway in aging and Alzheimer's disease." Aging Cell (2024): e14393.
(圖源：神經(jīng)元 CTSS 過表達增加小膠質(zhì)細胞中的組織蛋白酶 B (CTSB) 活性 [2])
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉佩佩副研究員、康建勝教授、任凱迪主管藥師以及鄭州大學(xué)辛永娟博士和汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃冰教授合作在《Aging Cell》雜志上發(fā)表的研究揭示了組織蛋白酶S（CTSS）在腦衰老與阿爾茨海默病（AD）中的關(guān)鍵作用及其分子機制。研究發(fā)現(xiàn)，CTSS在衰老小鼠模型海馬區(qū)神經(jīng)元中的表達量顯著升高，且與小鼠空間學(xué)習(xí)和記憶行為能力呈負相關(guān)，表明其在認知功能衰退中的重要作用。研究還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元CTSS過表達激活了小膠質(zhì)細胞向M1型促炎表型的轉(zhuǎn)變，加劇大腦炎癥，并通過CX3CL1-CX3CR1軸和JAK2-STAT3信號通路發(fā)揮作用。此外，CTSS在AD患者海馬和顳皮層中顯著高表達，其選擇性抑制劑LY3000328能改善APP/PS1小鼠的AD病理特征，為AD治療提供了新的潛在靶點。該研究不僅為理解CTSS在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病中的功能復(fù)雜性提供了新見解，也為腦衰老和AD的早期診斷和治療提供了新的生物標志物和治療策略。
靶點：POGK
應(yīng)用：乳腺癌研究
來源：Tu, Zhenbo, et al. "Tumor-suppressive activities for pogo transposable element derived with KRAB domain via ribosome biogenesis restriction." Molecular Cell (2024).
(圖源：轉(zhuǎn)座元件衍生基因POGK在腫瘤中的關(guān)鍵作用機制 [3])
哈佛醫(yī)學(xué)院貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的Antoine Karnoub團隊在《Molecular Cell》上發(fā)表的研究揭示了轉(zhuǎn)座元件衍生基因POGK在腫瘤中的關(guān)鍵作用機制。研究發(fā)現(xiàn)，POGK是常見腫瘤類型中失調(diào)最顯著的轉(zhuǎn)座元件衍生基因，特別是在乳腺癌中。POGK通過其KRAB結(jié)構(gòu)域與轉(zhuǎn)錄共阻遏物TRIM28結(jié)合，直接抑制核心核糖體蛋白的轉(zhuǎn)錄，從而全面抑制核糖體生物學(xué)功能，限制三陰性乳腺癌細胞的生長。研究還發(fā)現(xiàn)POGK在轉(zhuǎn)錄后經(jīng)歷轉(zhuǎn)錄異構(gòu)體轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致其抑癌作用失活。通過逆轉(zhuǎn)這一轉(zhuǎn)錄后異構(gòu)體轉(zhuǎn)換，POGK有望成為潛在的腫瘤治療靶點。這項研究不僅闡明了POGK在腫瘤發(fā)生與發(fā)展中的作用，還強調(diào)了轉(zhuǎn)座元件衍生基因在腫瘤生物學(xué)中的重要性，并為未來的腫瘤治療提供了新的策略和靶點。
靶點：SGLT1
應(yīng)用：骨骼肌相關(guān)疾病研究
來源：Huang, Bang‐Bang, et al. "The Impact of SGLT1 Inhibition on Frailty and Sarcopenia: A Mediation Mendelian Randomization Study." Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle (2024).
（圖源：doi.org/10.1002/jcsm.13614 [4]）
福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的羅莉、謝良地教授團隊與張宇杰教授團隊合作，在《J Cachexia Sarcopenia Muscle》雜志上發(fā)表的研究利用孟德爾隨機化方法，揭示了SGLT1抑制對衰弱和肌少癥的潛在保護作用。研究團隊通過模擬基因預(yù)測的SGLT1抑制作用，并結(jié)合衰弱指數(shù)和低握力的全基因組關(guān)聯(lián)分析數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)遺傳預(yù)測的SGLT1抑制顯著降低了衰弱和肌少癥的風險，且這一結(jié)果在不同診斷標準和性別分層中得到驗證。研究還發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗在SGLT1抑制對衰弱的保護作用中起到中介作用，而以棕櫚酰肉堿為代表的脂質(zhì)代謝物是SGLT1改善衰弱及肌少癥的共同中介。這一發(fā)現(xiàn)為理解SGLT1在骨骼肌相關(guān)疾病中的作用提供了新見解，并為開發(fā)針對衰弱和肌少癥的新型治療策略提供了重要科學(xué)依據(jù)，有望延緩骨骼肌衰老，改善老年人的生活質(zhì)量。
靶點：LGALS9、CD44
應(yīng)用：缺血性卒中研究
來源：Han, Bing, et al. "Integrating spatial and single-cell transcriptomics to characterize the molecular and cellular architecture of the ischemic mouse brain." Science Translational Medicine 16.733 (2024): eadg1323.
（圖源：含有 LGALS9 的工程化細胞外囊泡 (EV) 促進中風小鼠感覺和運動功能的恢復(fù) [5]）
東南大學(xué)姚紅紅教授團隊在《Science Translational Medicine》上發(fā)表的研究揭示了LGALS9-CD44信號通路在卒中后腦修復(fù)中的重要作用。通過空間轉(zhuǎn)錄組測序和單細胞轉(zhuǎn)錄組測序，研究者們詳細解析了缺血性卒中模型小鼠大腦的基因表達和細胞特征，發(fā)現(xiàn)細胞外囊泡介導(dǎo)的LGALS9-CD44信號通路在促進卒中后腦修復(fù)中起到關(guān)鍵作用。研究指出，小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞是卒中后半乳糖凝集素的主要來源，而LGALS9的傳遞通過改善小鼠的長期功能恢復(fù)，表明Lgals9是一個潛在的治療靶點。此外，研究還發(fā)現(xiàn)CD44介導(dǎo)LGALS9在抑制缺血誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細胞活化中的功能，并且LGALS9-CD44相互作用促進了中風后的髓鞘再生。這些發(fā)現(xiàn)為中風治療提供了新的分子機制和治療策略。
靶點：NLRP10
應(yīng)用：特應(yīng)性皮炎研究
來源：Cho, Yeonhee, et al. "NLRP10 maintains epidermal homeostasis by promoting keratinocyte survival and P63-dependent differentiation and barrier function." Cell Death & Disease 15.10 (2024): 759.
（圖源：NLRP10 穩(wěn)定角質(zhì)形成細胞中的 p63 [6]）
美國安進公司炎癥研究部門周毅團隊在《Cell Death & Disease》期刊上發(fā)表的研究揭示了NLRP10在特應(yīng)性皮炎（AD）中的潛在治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP10在AD皮膚樣本中表達下調(diào)，且在人體皮膚等效培養(yǎng)體系中促進角質(zhì)形成細胞存活，對表皮分化和屏障功能至關(guān)重要。從機制上講，NLRP10通過阻止Caspase-8募集到死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物（DISC）并抑制其激活來限制細胞死亡，同時穩(wěn)定角質(zhì)形成細胞分化的主要調(diào)節(jié)因子p63，驅(qū)動角質(zhì)形成細胞的適當分化并增強屏障功能。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了NLRP10在AD發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用，并將其作為恢復(fù)皮膚屏障功能和穩(wěn)態(tài)治療AD的潛在靶點。靶向NLRP10的治療藥物可能成為恢復(fù)表皮功能的有效方法，與當前免疫調(diào)節(jié)療法互補，以實現(xiàn)更強的臨床效益。
靶點：KDM5C 和 YY1
應(yīng)用：腫瘤研究
來源：Zheng, Qian, et al. "Targeting the transcription factor YY1 is synthetic lethal with loss of the histone demethylase KDM5C." EMBO reports (2024): 1-21.
（圖源：KDM5C 和 YY1 同時丟失促進細胞周期停滯和細胞凋亡 [7]）
武漢大學(xué)泰康醫(yī)學(xué)院的李楓和熊潔課題組在《EMBO Reports》期刊上發(fā)表的研究揭示了組蛋白去甲基化酶KDM5C與轉(zhuǎn)錄因子YY1之間的新型蛋白質(zhì)相互作用，并發(fā)現(xiàn)這一互作對于腫瘤細胞的生存至關(guān)重要。研究團隊通過整合蛋白質(zhì)組學(xué)和功能基因組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)KDM5C能夠招募YY1并增加其在基因組中的富集，而且這一過程不依賴于KDM5C的去甲基化酶活性。在細胞和動物模型中，KDM5C基因突變或表達降低的腫瘤細胞對YY1的缺失更加敏感，表明KDM5C和YY1構(gòu)成合成致死基因?qū)Α＿@一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了表觀遺傳因子KDM5C調(diào)控轉(zhuǎn)錄的新機制，也為基于合成致死原理的腫瘤靶向治療提供了新的生物標志物和治療策略，有助于開發(fā)個體化治療方案，推動腫瘤治療領(lǐng)域的發(fā)展。
靶點：IRGQ
應(yīng)用：肝細胞癌研究
來源：Herhaus, Lina, et al. "IRGQ-mediated autophagy in MHC class I quality control promotes tumor immune evasion." Cell (2024).
（圖源：IRGQ 調(diào)節(jié)人和鼠肝細胞癌中的 CD8+ T 細胞反應(yīng) [8]）
德國法蘭克福大學(xué)的Ivan Dikic團隊在《Cell》雜志上發(fā)表了一項研究，揭示了免疫相關(guān)GTP酶家族Q（IRGQ）在腫瘤免疫逃逸中的新角色。研究發(fā)現(xiàn)，IRGQ作為一種新型自噬受體，通過與GABARAPL2和LC3B的相互作用，參與MHC I類分子的質(zhì)量控制，進而影響其表達并促進腫瘤細胞的免疫逃逸。實驗結(jié)果表明，IRGQ缺失會導(dǎo)致MHC I類分子在細胞內(nèi)積累，增強CD8+ T細胞的免疫反應(yīng)，從而限制腫瘤的生長。此外，IRGQ在肝細胞癌（HCC）中高表達與MHC I類基因低表達相關(guān)，并與患者生存時間縮短有關(guān)。通過小鼠模型研究，IRGQ基因敲除的小鼠顯示出更長的生存時間和減輕的腫瘤負擔，表明IRGQ在HCC免疫逃逸中的重要性。這項研究不僅增進了對IRGQ在自噬過程中的功能理解，也為腫瘤免疫治療提供了新的潛在靶點，強調(diào)了調(diào)節(jié)IRGQ水平可能提高患者免疫反應(yīng)和生存率的前景。
參考文獻
1. Hamilton, Amber K., et al. "A proteogenomic surfaceome study identifies DLK1 as an immunotherapeutic target in neuroblastoma." Cancer Cell (2024).
2. Liu, Pei‐Pei, et al. "Neuronal cathepsin S increases neuroinflammation and causes cognitive decline via CX3CL1‐CX3CR1 axis and JAK2‐STAT3 pathway in aging and Alzheimer's disease." Aging Cell (2024): e14393.
3. Tu, Zhenbo, et al. "Tumor-suppressive activities for pogo transposable element derived with KRAB domain via ribosome biogenesis restriction." Molecular Cell (2024).
4. Huang, Bang‐Bang, et al. "The Impact of SGLT1 Inhibition on Frailty and Sarcopenia: A Mediation Mendelian Randomization Study." Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle (2024).
5. Han, Bing, et al. "Integrating spatial and single-cell transcriptomics to characterize the molecular and cellular architecture of the ischemic mouse brain." Science Translational Medicine 16.733 (2024): eadg1323.
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