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靶向TNFRSF13B:雙靶點策略引領(lǐng)腫瘤與自身免疫病治療新焦點

日期:2025-11-05 17:31:14

TNFRSF13B(TACI),一個在免疫調(diào)控中扮演核心角色的分子,因其功能的多樣性,成為了跨界攻克腫瘤與自身免疫病的新焦點。當(dāng)前的研究突破,正密集涌現(xiàn)于旨在實現(xiàn)“1+1>2”療效的雙靶點創(chuàng)新策略之中。本文將從其信號通路與疾病機制出發(fā),系統(tǒng)梳理這一潛力靶點的最新研發(fā)全景。


1. TNFRSF13B(TACI)研究背景

TNFRSF13B(腫瘤壞死因子受體超家族成員13B),又稱 TACI(跨膜激活因子及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用因子),是TNF受體超家族的重要成員。該基因定位于人類染色體17p11.2,其編碼的TACI蛋白在免疫調(diào)節(jié)、B細胞穩(wěn)態(tài)維持及多種疾病進程中發(fā)揮核心作用。TACI能與APRIL(增殖誘導(dǎo)配體)和BAFF(B 細胞活化因子)結(jié)合,調(diào)控B細胞的增殖、分化與存活,對體液免疫穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要 [2,4]

在正常條件下,TACI 激活后可促進B細胞向漿細胞分化,實現(xiàn)免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換和抗體生成 [2,6]。然而,TNFRSF13B表達異常或突變可破壞免疫平衡,與多種疾病相關(guān),包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)、黑色素瘤、狼瘡腎炎(LN)、兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征(MIS-C)及常見變異型免疫缺陷病(CVID)等 [1,4,6,7,8]


2. TNFRSF13B(TACI)作用機制

2.1 免疫調(diào)節(jié)機制

TNFRSF13B的主要功能是通過與APRIL、BAFF等配體結(jié)合調(diào)控B細胞免疫應(yīng)答。在炎癥微環(huán)境中,膜結(jié)合型APRIL與B細胞表面的 TACI相互作用,可誘導(dǎo)巨噬細胞釋放IL-8、MMP-9等炎癥介質(zhì),促進慢性炎癥反應(yīng) [2]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織中TNFRSF13B與APRIL的共表達水平與炎癥程度正相關(guān),提示TACI-APRIL軸在慢性炎癥持續(xù)過程中具有關(guān)鍵作用 [2]

在正常免疫過程中,TACI的激活促進B細胞成熟與抗體生成。當(dāng)TNFRSF13B出現(xiàn)突變(如 A181E)時,其與配體結(jié)合能力下降,導(dǎo)致B細胞活化障礙,免疫球蛋白生成減少,進而引發(fā)常見變異型免疫缺陷病(CVID)。此外,在MIS-C患者中檢測到TNFRSF13B罕見致病性變異,這些變異會破壞免疫穩(wěn)態(tài),加劇炎癥反應(yīng) [8]

2.2 腫瘤調(diào)控機制

在腫瘤中,TNFRSF13B可通過調(diào)控細胞存活、增殖及腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)揮作用。在慢性淋巴細胞白血病(CLL)向Richter綜合征(RS)轉(zhuǎn)化過程中,TNFRSF13B表達上調(diào),與腫瘤微環(huán)境中APRIL、BAFF結(jié)合后激活NF-κB通路,促進腫瘤細胞增殖 [6]。在黑色素瘤中,其高表達促進調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)富集,通過JAK-STAT通路增強免疫抑制功能,抑制效應(yīng)T細胞活性,從而助推腫瘤免疫逃逸 [7]。此外,在乳腺癌中,TNFRSF13B表達與乳腺密度和癌癥風(fēng)險呈負相關(guān) [3,5]


3. TNFRSF13B(TACI)相關(guān)信號通路

3.1 NF-κB信號通路

NF-κB是TNFRSF13B的核心下游通路。當(dāng)TACI與配體結(jié)合后,激活I(lǐng)KK復(fù)合物,誘導(dǎo)IκB降解并釋放NF-κB進入細胞核,調(diào)控IL-6、Bcl-2等靶基因表達,促進細胞存活與炎癥反應(yīng) [2,6]。在CLL/RS及狼瘡腎炎(LN)中,該通路持續(xù)活躍,驅(qū)動疾病進展 [4,6]

3.2 JAK-STAT信號通路

TNFRSF13B激活JAK3-STAT5通路,促進Treg分化與免疫抑制功能。在黑色素瘤中,TNFRSF13B的高表達與STAT5磷酸化水平顯著相關(guān),STAT5抑制可恢復(fù)效應(yīng)T細胞活性 [7]。此外,MIS-C中的TNFRSF13B變異可能通過影響JAK-STAT通路,導(dǎo)致免疫細胞異常激活 [8]

3.3 其他通路

TACI還通過激活PI3K-AKT通路促進B細胞代謝與存活,在CLL細胞中增強耐藥性 [2,6];同時與TGF-β通路協(xié)同,促進腫瘤上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),加劇腫瘤轉(zhuǎn)移 [5,7]


4. TNFRSF13B(TACI)相關(guān)疾病

4.1 血液系統(tǒng)疾病

4.1.1 慢性淋巴細胞白血病(CLL)與 Richter 綜合征(RS)

CLL是一種常見的成熟B細胞惡性腫瘤,其中約2-10%的患者最終進展為RS。研究表明,RS患者腫瘤細胞中TNFRSF13B表達顯著上調(diào),且其水平與NF-κB通路活性呈正相關(guān) [6]。TACI通過與單核細胞分泌的APRIL、BAFF結(jié)合,促進腫瘤細胞存活和炎癥因子釋放,從而加速CLL向RS的轉(zhuǎn)化 [6]。此外,高表達TNFRSF13B的患者預(yù)后較差,生存期明顯縮短,提示其可作為潛在生物標(biāo)志物。

4.1.2 兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征(MIS-C)

MIS-C是SARS-CoV-2感染后的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征。約6.7%的患者存在 TNFRSF13B致病性變異,主要為移碼突變(如 c.20-idup)[8]。這些變異導(dǎo)致TACI結(jié)構(gòu)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能受損,破壞B細胞調(diào)控,從而引發(fā)異常炎癥反應(yīng)與多器官損傷。攜帶突變的患者更易出現(xiàn)休克與心臟功能障礙,表明TNFRSF13B是影響病情嚴(yán)重程度的重要分子標(biāo)志 [8]

4.2 自身免疫病

4.2.1 狼瘡腎炎(LN)

LN是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的嚴(yán)重并發(fā)癥。研究顯示,患者尿沉渣中可檢測到TNFRSF13B mRNA,其表達頻率與LN類型及病情活動度相關(guān) [4]。在III/IV型LN中檢出率顯著高于V型(42.85% vs. 0%)。TACI-BAFF/APRIL軸激活NF-κB通路后,誘導(dǎo)炎癥因子IL-6、TNF-α及趨化因子CCL21表達,促進免疫細胞浸潤和免疫復(fù)合物沉積 [4]。此外,尿TACI表達水平與SLEDAI-2K 指數(shù)、補體C4水平密切相關(guān),提示其作為LN的非侵入性生物標(biāo)志物具有潛在價值 [4]

4.3 惡性腫瘤

4.3.1 黑色素瘤

黑色素瘤是最具侵襲性的皮膚腫瘤。TNFRSF13B在黑色素瘤組織中高表達,并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān) [7]。TACI可通過JAK-STAT通路上調(diào)FOXP3表達,促進Treg增殖,增強免疫抑制環(huán)境 [7]。同時,它還與LAG3、NT5E等免疫抑制分子協(xié)同,進一步削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)。高表達TNFRSF13B的患者總體生存期與無進展生存期顯著縮短 [7]

4.3.2 乳腺癌

研究表明,TNFRSF13B表達與乳腺密度呈負相關(guān),BMI增加與基因表達下降顯著相關(guān)(每增加 10 kg/m2,表達降低 8.5%)[3,5]。由于乳腺密度是乳腺癌的獨立風(fēng)險因素,TNFRSF13B可能通過調(diào)控乳腺上皮細胞的增殖與分化影響癌變風(fēng)險 [5]。此外,其與ESR1、RANK等分子交互作用,可能影響雌激素通路和乳腺組織穩(wěn)態(tài),進一步增加腫瘤發(fā)生概率。

4.4 免疫缺陷病

常見變異型免疫缺陷病(CVID)是以B細胞功能缺陷和抗體生成障礙為特征的原發(fā)性免疫缺陷病。約10%-20%的CVID患者攜帶TNFRSF13B致病性突變(如 A181E、C104R),這些突變削弱TACI與 BAFF/APRIL的結(jié)合能力 [1]。功能上,突變抑制B細胞活化、免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換及漿細胞生成,導(dǎo)致患者出現(xiàn)反復(fù)感染和自身免疫性并發(fā)癥。突變型患者更易發(fā)展為慢性肺病和淋巴瘤等嚴(yán)重疾病 [1]


5. TNFRSF13B(TACI)靶向藥物研究進展

當(dāng)前TNFRSF13B(TACI)靶向藥物的研發(fā)呈現(xiàn)出明確的策略趨勢,為克服復(fù)雜疾病的異質(zhì)性和提升療效,“雙靶點”乃至“多靶點”策略已成為該領(lǐng)域的主流方向。這一策略旨在同時阻斷多條致病通路,或在腫瘤治療中應(yīng)對抗原逃逸。在腫瘤領(lǐng)域,BCMA/TACI雙靶點CAR-T/CAR-NK細胞療法正被開發(fā)用于治療多發(fā)性骨髓瘤,以降低單一靶點治療后可能出現(xiàn)的抗原丟失復(fù)發(fā)風(fēng)險。在自身免疫領(lǐng)域,以恒瑞醫(yī)藥為代表的企業(yè)正積極布局TACI與IL-23、IFNAR-1、BCMA等靶點融合的雙特異性蛋白,旨在通過一個分子協(xié)同抑制多條炎癥通路,治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡等復(fù)雜疾病。盡管多數(shù)項目尚處臨床前階段,但技術(shù)路徑已呈現(xiàn)多元化趨勢。在研管線總結(jié)如下表:

藥物 作用機制 藥物類型 在研適應(yīng)癥(疾病名) 在研機構(gòu) 最高研發(fā)階段
LMY-920 BAFF-R抑制劑 | BCMA抑制劑 | TACI modulators 自體CAR-T 難治性慢性淋巴細胞白血病 | 復(fù)發(fā)性慢性淋巴細胞白血病 等 Luminary Therapeutics, Inc. | The Case Comprehensive Cancer Center | Case Western Reserve University 臨床1期
BCMA,TACI雙靶向CAR-T(Massachusetts General Hospital) BCMA調(diào)節(jié)劑 | TACI modulators CAR-T 多發(fā)性骨髓瘤 The Massachusetts General Hospital 臨床前
IL-12p40/TACI抗體融合蛋白(Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals) IL-12R刺激劑 | TNFRSF13B抑制劑 抗體融合蛋白 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 臨床前
抗IL23抗體-TACI融合蛋白(恒瑞醫(yī)藥) IL-23調(diào)節(jié)劑 | TACI modulators 抗體融合蛋白 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 江蘇恒瑞醫(yī)藥集團有限公司 臨床前
Anifrolumb-TACI融合蛋白(恒瑞醫(yī)藥) IFNAR-1 modulators | TACI modulators 抗體融合蛋白 自身免疫性疾病 江蘇恒瑞醫(yī)藥集團有限公司 臨床前
TST-008 MASP2抑制劑 | TNFRSF13B抑制劑 雙特異性抗體 腎臟疾病 | 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 創(chuàng)勝醫(yī)藥集團有限公司 臨床前
iPSC CAR-NK TACI/BCMA(Kite Pharma) BCMA調(diào)節(jié)劑 | TACI modulators CAR-NK 多發(fā)性骨髓瘤 Kite Pharma, Inc. 臨床前
EPC-004 BCMA抑制劑 | TACI modulators | 免疫細胞毒性 | T淋巴細胞替代物 CAR-NK 多發(fā)性骨髓瘤 Elpis Biopharmaceuticals Corp. 臨床前
Anti-IFNAR1/ TACI fusion protein(Jiangsu Hengrui Pharmaceutical) IFNAR-1拮抗劑 | TNFRSF13B抑制劑 融合蛋白 自身免疫性疾病 | 炎癥 江蘇恒瑞醫(yī)藥集團有限公司 臨床前
Anifrolumb-TACI-BCMA融合蛋白(恒瑞醫(yī)藥) BCMA調(diào)節(jié)劑 | IFNAR-1 modulators | TACI modulators 抗體融合蛋白 自身免疫性疾病 江蘇恒瑞醫(yī)藥集團有限公司 臨床前
HLX318 BAFF agonists | BCMA抑制劑 | TACI modulators 融合蛋白 自身免疫性疾病 上海復(fù)宏漢霖生物技術(shù)股份有限公司 臨床前
SIM0380 IL-17抑制劑 | TACI modulators 抗體融合蛋白 自身免疫性疾病 先聲藥業(yè)集團有限公司 臨床前
TACI-Fc融合蛋白 (恒瑞醫(yī)藥) TNFRSF13B抑制劑 Fc融合蛋白 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 臨床前
TACI靶向CAR-T(Massachusetts General Hospital) TACI modulators CAR-T 多發(fā)性骨髓瘤 The Massachusetts General Hospital 臨床前
BAFF CAR-T cells(Case Western Reserve University) BAFF-R抑制劑 | BCMA抑制劑 | TNFRSF13B抑制劑 CAR-T 毛細胞白血病 Case Western Reserve University School of Medicine 臨床前

(數(shù)據(jù)截止到2025年10月25日,來源于synapse)


6. TNFRSF13B(TACI)研究工具

TNFRSF13B是TNF受體超家族的關(guān)鍵成員,在免疫調(diào)控及疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用。其通過NF-κB、JAK-STAT等通路調(diào)控免疫穩(wěn)態(tài),但異常表達或突變與多種疾病密切相關(guān)。華美生物提供TNFRSF13B(TACI)重組蛋白、抗體及ELISA試劑盒產(chǎn)品,助力您開發(fā)特異性靶向TNFRSF13B的藥物,探索其在腫瘤與自身免疫病治療中的應(yīng)用潛力。


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