【第56期】前沿靶點速遞：每周醫(yī)學研究精選
日期：2025-09-16 13:54:48
01、靶點：IRAK4
應用：相關皮膚炎癥的研究與治療
來源：Discovery of Rigid Linker-Based IRAK4 PROTACs with Improved Metabolic Stability for the Treatment of Inflammatory Diseases.J Med Chem,2025 Aug 28
海南大學劉進/黃玲團隊聯(lián)合南方醫(yī)科大學陳建軍在《Journal of Medicinal Chemistry》發(fā)表研究，報道了新型IRAK4降解劑FIP22的發(fā)現(xiàn)。該研究針對炎癥關鍵靶點IRAK4，通過PROTAC技術設計并合成了一系列剛性連接鏈IRAK4降解劑。其中，F(xiàn)IP22展現(xiàn)出皮摩爾級降解效力（DC?? = 3.2 nM），在特應性皮炎小鼠模型中顯著緩解皮膚炎癥，且安全性良好。研究還揭示了FIP22通過增強三元復合物穩(wěn)定性實現(xiàn)高效降解的分子機制，為治療IRAK4驅動的炎癥疾病提供了新的候選藥物。
02、靶點：IGF1
應用：人類皮質抑制性回路的相關研究
來源：Microglia regulate GABAergic neurogenesis in prenatal human brain through IGF1.Nature,2025 Aug 06
加州大學舊金山分校Xianhua Piao和Diankun Yu團隊在《Nature》發(fā)表研究，揭示小膠質細胞通過IGF1促進人類胎兒大腦中GABA能中間神經元的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質細胞在人類內側神經節(jié)隆起（MGE）中富集于增殖區(qū)，通過IGF1–IGF1R信號促進GABA能前體細胞和神經母細胞的增殖，進而增加PV+/SST+中間神經元的生成。該研究結合人類組織學、單細胞轉錄組學證據(jù)，并利用“神經免疫類器官”模型進行功能驗證，表明小膠質細胞在人類GABA能神經元發(fā)育中起關鍵作用，且這一機制在小鼠中并不保守。這一發(fā)現(xiàn)拓展了對小膠質細胞功能的理解，為研究人類皮質抑制性回路的構建提供了重要線索。
03、靶點：STUB1
應用：癌癥免疫治療
來源：A STUB1-CHIC2 complex inhibits CD8+T cells to restrain tumor immunity.Nat Immunol,2025 Sep
哈佛醫(yī)學院團隊在《Nature Immunology》發(fā)表研究，揭示STUB1蛋白通過干擾IL-27受體抑制CD8+ T細胞抗腫瘤功能。利用CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)，敲除Stub1基因可顯著增強CD8+ T細胞攻擊腫瘤的能力，延長小鼠壽命。STUB1通過與CHIC2結合移除T細胞表面關鍵受體，減弱免疫激活信號。去除人類T細胞中的STUB1或CHIC2也能提升細胞因子受體水平。研究指出，開發(fā)STUB1-CHIC2通路抑制劑或不含STUB1的工程T細胞有望成為新的癌癥免疫治療策略，且可能降低全身抑制的毒性風險。
04、靶點：TCF19
應用：NK細胞抗病毒免疫療法
來源：TCF19 drives a broad transcriptional program that potentiates optimal innate and adaptive functions of antiviral NK cells.Nat Immunol,
2025 Sep
美國研究團隊發(fā)現(xiàn)轉錄因子TCF19在NK細胞抗病毒免疫中的關鍵作用。通過構建TCF19敲除小鼠模型并感染MCMV病毒，研究證實：
①TCF19在病毒感染早期顯著上調；
②TCF19缺失導致NK細胞克隆擴增能力受損、病毒載量升高；
③機制上，TCF19通過直接調控鈣信號傳導（影響細胞毒性）和細胞周期進程（影響增殖）相關基因，協(xié)調NK細胞的先天殺傷功能與適應性免疫應答；??④分子實驗（CUT&RUN）顯示TCF19結合靶基因啟動子區(qū)域，調控細胞毒性、鈣穩(wěn)態(tài)及增殖通路。該研究揭示TCF19是NK細胞抗病毒效能的核心轉錄樞紐，為免疫療法提供新靶點。
05、靶點：FOXA1
應用：前列腺癌的相關研究與治療
來源：Divergent FOXA1 mutations drive prostate tumorigenesis and therapy-resistant cellular plasticity.Science,2025 Sep 04
美國密歇根大學團隊在《Science》雜志發(fā)表研究，揭示了FOXA1基因兩類功能性突變分別驅動前列腺癌的兩種“惡性進化路徑”。Class 1突變與p53失活協(xié)同作用，通過嵌合AR半增強子共激活mTORC1/2與致癌性AR信號通路，驅動雄激素依賴性腺癌形成；Class 2突變誘導腔面細胞可塑性轉化，通過KLF5/AP-1新增強子環(huán)路，驅動前列腺癌向AR非依賴性、神經內分泌樣狀態(tài)轉化，誘導治療抵抗型前列腺癌。該研究為前列腺癌的異質性提供了機制解釋，并為基于突變分類的個體化治療奠定基礎。
06、靶點：RKIP/PEBP1
應用：骨質疏松等骨代謝疾病治療的新靶點
來源：RKIP regulates bone marrow macrophage differentiation to mediate osteoclastogenesis and H-type vessel formation.Nat Commun,2025 Aug 15
浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院趙鳳東教授團隊在《Nature Communications》發(fā)表研究，揭示了Raf激酶抑制蛋白（RKIP）通過調控骨髓巨噬細胞分化命運來維持骨骼穩(wěn)態(tài)的機制。研究發(fā)現(xiàn)，RKIP全身敲除可顯著抑制小鼠骨吸收并促進骨形成，其機制在于RKIP通過與CDC42競爭性結合ARHGAP，抑制CDC42失活從而促進破骨細胞生成。此外，RKIP入核后可增加HIF-1α的降解，抑制促血管生成基因表達。RKIP的敲除或抑制劑處理可有效挽救卵巢切除誘導的骨丟失，為骨質疏松等骨代謝疾病的治療提供了新靶點。
07、靶點：BRD9
應用：膠質母細胞瘤（GBM）溶瘤病毒療法的研究
來源：BRD9 inhibition overcomes oncolytic virus therapy resistance in glioblastoma.Cell Rep Med,2025 Aug 19
謝琦等團隊在《Cell Reports Medicine》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)靶向BRD9可增強膠質母細胞瘤（GBM）溶瘤病毒療法的療效。研究通過CRISPR/Cas9篩選發(fā)現(xiàn)BRD9是調控溶瘤病毒oHSV1治療效果的關鍵基因。敲除BRD9可顯著促進oHSV1在膠質瘤細胞內的復制和殺傷作用。機制研究顯示，BRD9通過調控NF-κB信號通路的RELA，促進抗病毒基因表達，抑制oHSV1復制。實驗中，BRD9抑制劑IBRD9聯(lián)合oHSV1治療顯著增強了抗腫瘤效果，且與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用時，進一步延長了小鼠生存期。該研究為提升溶瘤病毒療法在GBM中的療效提供了重要理論依據(jù)。
08、靶點：PPP2R1A
應用：卵巢透明細胞癌患相關研究
來源：PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy.Nature,2025 Aug
德克薩斯大學MD安德森癌癥中心在《Nature》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)PPP2R1A基因突變顯著提高卵巢透明細胞癌患者接受免疫檢查點抑制劑治療后的生存率。PPP2R1A突變腫瘤在基線時即存在IFNγ通路激活，治療后炎癥反應增強，腫瘤微環(huán)境中記憶T細胞擴增。該研究還發(fā)現(xiàn)PPP2R1A在多種癌癥中發(fā)揮重要作用，且相關專利涉及腫瘤、青光眼、自閉癥等疾病領域。目前雖無直接靶向PPP2R1A的藥物，但PP2A抑制劑的研發(fā)為其提供了潛在方向。PPP2R1A作為新興靶標，其突變狀態(tài)的預測價值及靶向藥物開發(fā)展現(xiàn)出巨大潛力，未來需加速臨床轉化。
09、靶點：MMP9
應用：呼吸道合胞病毒（RSV）相關研究
來源：MMP-9 regulates disulphide isomerase activity of TGM2 to enhance fusion glycoprotein-mediated syncytium formation of respiratory syncytial virus.Protein Cell,2025 Aug 11
2025年8月11日，陳新文課題組在《Protein & Cell》發(fā)表研究，揭示了基質金屬蛋白酶9（MMP-9）調控呼吸道合胞病毒（RSV）融合糖蛋白形成合胞體的新機制。研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9在PVP375↓VR位點切割轉谷氨酰胺酶2（TGM2），增強其二硫鍵異構酶活性，催化RSV融合糖蛋白（F）中的二硫鍵重排，促進F蛋白成熟，驅動合胞體形成。MMP-9抑制劑在體外和體內均能有效抑制RSV感染，降低病毒載量，緩解病理變化。MMP-9基因缺失顯著降低RSV感染能力。該研究明確了MMP-9→TGM2→F信號軸在RSV復制中的關鍵作用，并驗證了MMP-9作為潛在治療靶點的可行性。
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參考文獻
[1] Discovery of Rigid Linker-Based IRAK4 PROTACs with Improved Metabolic Stability for the Treatment of Inflammatory Diseases.J Med Chem,2025 Aug 28
應用：相關皮膚炎癥的研究與治療
來源：Discovery of Rigid Linker-Based IRAK4 PROTACs with Improved Metabolic Stability for the Treatment of Inflammatory Diseases.J Med Chem,2025 Aug 28
圖源：10.1021/acs.jmedchem.5c01620[1]
海南大學劉進/黃玲團隊聯(lián)合南方醫(yī)科大學陳建軍在《Journal of Medicinal Chemistry》發(fā)表研究，報道了新型IRAK4降解劑FIP22的發(fā)現(xiàn)。該研究針對炎癥關鍵靶點IRAK4，通過PROTAC技術設計并合成了一系列剛性連接鏈IRAK4降解劑。其中，F(xiàn)IP22展現(xiàn)出皮摩爾級降解效力（DC?? = 3.2 nM），在特應性皮炎小鼠模型中顯著緩解皮膚炎癥，且安全性良好。研究還揭示了FIP22通過增強三元復合物穩(wěn)定性實現(xiàn)高效降解的分子機制，為治療IRAK4驅動的炎癥疾病提供了新的候選藥物。
02、靶點：IGF1
應用：人類皮質抑制性回路的相關研究
來源：Microglia regulate GABAergic neurogenesis in prenatal human brain through IGF1.Nature,2025 Aug 06
圖源：10.1038/s41586-025-09362-8[2]
加州大學舊金山分校Xianhua Piao和Diankun Yu團隊在《Nature》發(fā)表研究，揭示小膠質細胞通過IGF1促進人類胎兒大腦中GABA能中間神經元的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質細胞在人類內側神經節(jié)隆起（MGE）中富集于增殖區(qū)，通過IGF1–IGF1R信號促進GABA能前體細胞和神經母細胞的增殖，進而增加PV+/SST+中間神經元的生成。該研究結合人類組織學、單細胞轉錄組學證據(jù)，并利用“神經免疫類器官”模型進行功能驗證，表明小膠質細胞在人類GABA能神經元發(fā)育中起關鍵作用，且這一機制在小鼠中并不保守。這一發(fā)現(xiàn)拓展了對小膠質細胞功能的理解，為研究人類皮質抑制性回路的構建提供了重要線索。
03、靶點：STUB1
應用：癌癥免疫治療
來源：A STUB1-CHIC2 complex inhibits CD8+T cells to restrain tumor immunity.Nat Immunol,2025 Sep
圖源：10.1038/s41590-025-02231-6[3]
哈佛醫(yī)學院團隊在《Nature Immunology》發(fā)表研究，揭示STUB1蛋白通過干擾IL-27受體抑制CD8+ T細胞抗腫瘤功能。利用CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)，敲除Stub1基因可顯著增強CD8+ T細胞攻擊腫瘤的能力，延長小鼠壽命。STUB1通過與CHIC2結合移除T細胞表面關鍵受體，減弱免疫激活信號。去除人類T細胞中的STUB1或CHIC2也能提升細胞因子受體水平。研究指出，開發(fā)STUB1-CHIC2通路抑制劑或不含STUB1的工程T細胞有望成為新的癌癥免疫治療策略，且可能降低全身抑制的毒性風險。
04、靶點：TCF19
應用：NK細胞抗病毒免疫療法
來源：TCF19 drives a broad transcriptional program that potentiates optimal innate and adaptive functions of antiviral NK cells.Nat Immunol,
2025 Sep
圖源：10.1038/s41590-025-02238-z[4]
美國研究團隊發(fā)現(xiàn)轉錄因子TCF19在NK細胞抗病毒免疫中的關鍵作用。通過構建TCF19敲除小鼠模型并感染MCMV病毒，研究證實：
①TCF19在病毒感染早期顯著上調；
②TCF19缺失導致NK細胞克隆擴增能力受損、病毒載量升高；
③機制上，TCF19通過直接調控鈣信號傳導（影響細胞毒性）和細胞周期進程（影響增殖）相關基因，協(xié)調NK細胞的先天殺傷功能與適應性免疫應答；??④分子實驗（CUT&RUN）顯示TCF19結合靶基因啟動子區(qū)域，調控細胞毒性、鈣穩(wěn)態(tài)及增殖通路。該研究揭示TCF19是NK細胞抗病毒效能的核心轉錄樞紐，為免疫療法提供新靶點。
05、靶點：FOXA1
應用：前列腺癌的相關研究與治療
來源：Divergent FOXA1 mutations drive prostate tumorigenesis and therapy-resistant cellular plasticity.Science,2025 Sep 04
圖源：10.1126/science.adv2367[5]
美國密歇根大學團隊在《Science》雜志發(fā)表研究，揭示了FOXA1基因兩類功能性突變分別驅動前列腺癌的兩種“惡性進化路徑”。Class 1突變與p53失活協(xié)同作用，通過嵌合AR半增強子共激活mTORC1/2與致癌性AR信號通路，驅動雄激素依賴性腺癌形成；Class 2突變誘導腔面細胞可塑性轉化，通過KLF5/AP-1新增強子環(huán)路，驅動前列腺癌向AR非依賴性、神經內分泌樣狀態(tài)轉化，誘導治療抵抗型前列腺癌。該研究為前列腺癌的異質性提供了機制解釋，并為基于突變分類的個體化治療奠定基礎。
06、靶點：RKIP/PEBP1
應用：骨質疏松等骨代謝疾病治療的新靶點
來源：RKIP regulates bone marrow macrophage differentiation to mediate osteoclastogenesis and H-type vessel formation.Nat Commun,2025 Aug 15
圖源：10.1038/s41467-025-62972-8[6]
浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院趙鳳東教授團隊在《Nature Communications》發(fā)表研究，揭示了Raf激酶抑制蛋白（RKIP）通過調控骨髓巨噬細胞分化命運來維持骨骼穩(wěn)態(tài)的機制。研究發(fā)現(xiàn)，RKIP全身敲除可顯著抑制小鼠骨吸收并促進骨形成，其機制在于RKIP通過與CDC42競爭性結合ARHGAP，抑制CDC42失活從而促進破骨細胞生成。此外，RKIP入核后可增加HIF-1α的降解，抑制促血管生成基因表達。RKIP的敲除或抑制劑處理可有效挽救卵巢切除誘導的骨丟失，為骨質疏松等骨代謝疾病的治療提供了新靶點。
07、靶點：BRD9
應用：膠質母細胞瘤（GBM）溶瘤病毒療法的研究
來源：BRD9 inhibition overcomes oncolytic virus therapy resistance in glioblastoma.Cell Rep Med,2025 Aug 19
圖源：10.1016/j.xcrm.2025.102258[7]
謝琦等團隊在《Cell Reports Medicine》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)靶向BRD9可增強膠質母細胞瘤（GBM）溶瘤病毒療法的療效。研究通過CRISPR/Cas9篩選發(fā)現(xiàn)BRD9是調控溶瘤病毒oHSV1治療效果的關鍵基因。敲除BRD9可顯著促進oHSV1在膠質瘤細胞內的復制和殺傷作用。機制研究顯示，BRD9通過調控NF-κB信號通路的RELA，促進抗病毒基因表達，抑制oHSV1復制。實驗中，BRD9抑制劑IBRD9聯(lián)合oHSV1治療顯著增強了抗腫瘤效果，且與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用時，進一步延長了小鼠生存期。該研究為提升溶瘤病毒療法在GBM中的療效提供了重要理論依據(jù)。
08、靶點：PPP2R1A
應用：卵巢透明細胞癌患相關研究
來源：PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy.Nature,2025 Aug
圖源：10.1038/s41586-025-09203-8[8]
德克薩斯大學MD安德森癌癥中心在《Nature》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)PPP2R1A基因突變顯著提高卵巢透明細胞癌患者接受免疫檢查點抑制劑治療后的生存率。PPP2R1A突變腫瘤在基線時即存在IFNγ通路激活，治療后炎癥反應增強，腫瘤微環(huán)境中記憶T細胞擴增。該研究還發(fā)現(xiàn)PPP2R1A在多種癌癥中發(fā)揮重要作用，且相關專利涉及腫瘤、青光眼、自閉癥等疾病領域。目前雖無直接靶向PPP2R1A的藥物，但PP2A抑制劑的研發(fā)為其提供了潛在方向。PPP2R1A作為新興靶標，其突變狀態(tài)的預測價值及靶向藥物開發(fā)展現(xiàn)出巨大潛力，未來需加速臨床轉化。
09、靶點：MMP9
應用：呼吸道合胞病毒（RSV）相關研究
來源：MMP-9 regulates disulphide isomerase activity of TGM2 to enhance fusion glycoprotein-mediated syncytium formation of respiratory syncytial virus.Protein Cell,2025 Aug 11
圖源：10.1093/procel/pwaf063[9]
2025年8月11日，陳新文課題組在《Protein & Cell》發(fā)表研究，揭示了基質金屬蛋白酶9（MMP-9）調控呼吸道合胞病毒（RSV）融合糖蛋白形成合胞體的新機制。研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9在PVP375↓VR位點切割轉谷氨酰胺酶2（TGM2），增強其二硫鍵異構酶活性，催化RSV融合糖蛋白（F）中的二硫鍵重排，促進F蛋白成熟，驅動合胞體形成。MMP-9抑制劑在體外和體內均能有效抑制RSV感染，降低病毒載量，緩解病理變化。MMP-9基因缺失顯著降低RSV感染能力。該研究明確了MMP-9→TGM2→F信號軸在RSV復制中的關鍵作用，并驗證了MMP-9作為潛在治療靶點的可行性。
推薦產品
| 靶點 | 重組蛋白 | 貨號 |
| BRD9 | Recombinant Human Bromodomain-containing protein 9 (BRD9) | CSB-MP888000HU |
| FOXA1 | Recombinant Human Hepatocyte nuclear factor 3-alpha (FOXA1) | CSB-EP008794HU |
| IGF1 | Recombinant Human Insulin-like growth factor I (IGF1) | CSB-EP356436HU |
| IRAK4 | Recombinant Mouse Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (Irak4) | CSB-EP011812MOa0 |
| MMP9 | Recombinant Human Matrix metalloproteinase-9 (MMP9), partial | CSB-YP014679HU |
| PEBP1 | Recombinant Human Phosphatidylethanolamine-binding protein 1 (PEBP1) | CSB-MP017766HU |
| PPP2R1A | Recombinant Human Serine/threonine-protein phosphatase 2A 65 kDa regulatory subunit A alpha isoform (PPP2R1A) | CSB-EP018562HUa0 |
| STUB1 | Recombinant Human E3 ubiquitin-protein ligase CHIP (STUB1) | CSB-EP892480HU |
| TCF19 | Recombinant Human Transcription factor 19 (TCF19) | CSB-MP023295HU |
參考文獻
[1] Discovery of Rigid Linker-Based IRAK4 PROTACs with Improved Metabolic Stability for the Treatment of Inflammatory Diseases.J Med Chem,2025 Aug 28
[2]Microglia regulate GABAergic neurogenesis in prenatal human brain through IGF1.Nature,2025 Aug 06
[3]A STUB1-CHIC2 complex inhibits CD8+T cells to restrain tumor immunity.Nat Immunol,2025 Sep
[4]TCF19 drives a broad transcriptional program that potentiates optimal innate and adaptive functions of antiviral NK cells.Nat Immunol,2025 Sep
[5]Divergent FOXA1 mutations drive prostate tumorigenesis and therapy-resistant cellular plasticity.Science,2025 Sep 04
[6]RKIP regulates bone marrow macrophage differentiation to mediate osteoclastogenesis and H-type vessel formation.Nat Commun,2025 Aug 15
[7]BRD9 inhibition overcomes oncolytic virus therapy resistance in glioblastoma.Cell Rep Med,2025 Aug 19
[8]PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy.Nature,2025 Aug
[9]MMP-9 regulates disulphide isomerase activity of TGM2 to enhance fusion glycoprotein-mediated syncytium formation of respiratory syncytial virus.Protein Cell,2025 Aug 11
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