【第46期】前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2025-07-07 15:03:17
01.靶點(diǎn) SGLT2
應(yīng)用：1型糖尿病治療
來(lái)源：Adjunct-to-insulin therapy using SGLT2 inhibitors in youth with type 1 diabetes: a randomized controlled trial.Nat Med,2025 Jun 06
圖源：10.1038/s41591-025-03723-6[1]
《Nature Medicine》雜志發(fā)表了一項(xiàng)名為“ATTEMPT”的臨床試驗(yàn)研究，探討了SGLT2抑制劑（如達(dá)格列凈）作為胰島素輔助療法在青少年1型糖尿病患者中的應(yīng)用效果與安全性。研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可顯著降低患者的腎小球?yàn)V過(guò)率（mGFR），緩解腎小球高濾過(guò)狀態(tài)，同時(shí)降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，延長(zhǎng)血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。此外，患者體重顯著減輕，胰島素劑量未顯著變化。整個(gè)試驗(yàn)期間，達(dá)格列凈組僅發(fā)生一例輕度糖尿病酮癥酸中毒（DKA），顯示了該藥物在青少年患者中的良好安全性。該研究為1型糖尿病的臨床管理提供了新的治療思路，有望改善患者血糖控制并預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生。
02.靶點(diǎn) Ccl9
應(yīng)用：肝癌治療
來(lái)源：Hepatocyte-specific C-C motif chemokine ligand 9 signaling promotes liver fibrosis progression in mice.Hepatology,2025 May 09
圖源：10.1097/HEP.0000000000001393[2]
天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院李?lèi)倗?guó)教授團(tuán)隊(duì)在《Hepatology》雜志發(fā)表研究，揭示了肝細(xì)胞源性Ccl9在肝纖維化中的調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，Ccl9在受損肝細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，受轉(zhuǎn)錄因子Myc調(diào)控，通過(guò)與受體Ccr1結(jié)合，一方面促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和M1型極化，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)；另一方面激活肝星狀細(xì)胞，增強(qiáng)Wnt信號(hào)通路，加速膠原沉積。實(shí)驗(yàn)表明，敲除Ccl9或使用中和抗體可顯著緩解肝纖維化。此外，Ccl9在肝癌患者中高表達(dá)，提示其可能兼具抗纖維化和肝癌預(yù)防的潛力。
03.靶點(diǎn) PARP12
應(yīng)用：病毒性疾病治療
來(lái)源：PARP12-mediated mono-ADP-ribosylation as a checkpoint for necroptosis and apoptosis.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Jun 17
圖源：10.1038/s41591-025-03723-6[3]
中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心袁鈞瑛院士團(tuán)隊(duì)在《PNAS》發(fā)表研究，揭示了PARP12通過(guò)單ADP核糖基化修飾調(diào)控細(xì)胞死亡與抗病毒免疫的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，PARP12特異性靶向激酶RIPK1和RIPK3，促進(jìn)細(xì)胞程序性壞死（necroptosis），同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡（apoptosis）。此外，PARP12還負(fù)調(diào)控干擾素誘導(dǎo)下的干擾素刺激基因表達(dá)。在流感病毒感染的動(dòng)物模型中，Parp12基因敲除小鼠顯示出更強(qiáng)的抵抗力，肺部細(xì)胞壞死程度減輕，病毒載量降低。該研究為程序性細(xì)胞死亡提供了新的分子檢查點(diǎn)，并為流感等病毒性疾病的治療提供了潛在新靶點(diǎn)。04.靶點(diǎn) NR2F2
應(yīng)用：乳腺癌治療
來(lái)源：Inhibition of NR2F2 restores hormone therapy response to endocrine refractory breast cancers.Sci Transl Med,2025 Jun 04
圖源：10.1126/scitranslmed.adk7786[4]
紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心Sarat Chandarlapaty實(shí)驗(yàn)室在《Science Translational Medicine》發(fā)表研究，揭示了孤兒核受體NR2F2在調(diào)控乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥中的關(guān)鍵作用。研究通過(guò)CRISPR/Cas9篩選發(fā)現(xiàn)NR2F2是維持NF1基因敲除細(xì)胞存活的關(guān)鍵基因，其缺失可恢復(fù)耐藥乳腺癌細(xì)胞對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性，而過(guò)表達(dá)則誘導(dǎo)耐藥。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)NR2F2是MAPK通路的下游效應(yīng)因子，通過(guò)與雌激素受體（ER）直接相互作用或競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合染色質(zhì)，重塑ER的染色質(zhì)分布，并與多個(gè)轉(zhuǎn)錄共調(diào)控因子及染色質(zhì)重塑因子相互作用，調(diào)控ER的轉(zhuǎn)錄活性。在多種內(nèi)分泌耐藥模型中，NR2F2的敲除或抑制顯著恢復(fù)了對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性，且與氟維司群聯(lián)合使用可有效逆轉(zhuǎn)耐藥表型。該研究為克服乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥提供了新的靶點(diǎn)和治療策略。
05.靶點(diǎn) ERCC6
應(yīng)用：骨肉瘤治療
來(lái)源：A Dual Approach with Organoid and CRISPR Screening Reveals ERCC6 as a Determinant of Cisplatin Resistance in Osteosarcoma.Adv Sci (Weinh),
2025 Jun 06
圖源：10.1002/advs.202500632[5]
中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院黎志宏和任曉磊團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)ERCC6是骨肉瘤順鉑耐藥性的關(guān)鍵調(diào)控因子。研究利用患者來(lái)源的骨肉瘤類(lèi)器官（OSO）模擬耐藥性，并通過(guò)RNA測(cè)序和CRISPR篩選確定ERCC6的作用。實(shí)驗(yàn)表明，敲低ERCC6可顯著增強(qiáng)骨肉瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，并通過(guò)與HNRNPM相互作用，調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路及BAX前體mRNA的選擇性剪接，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了骨肉瘤順鉑耐藥的新機(jī)制，還為開(kāi)發(fā)克服耐藥性的潛在治療靶點(diǎn)提供了重要依據(jù)。
06.靶點(diǎn) PIP5K1A
應(yīng)用：肝細(xì)胞癌治療
來(lái)源：PIP5K1A Suppresses Ferroptosis and Induces Sorafenib Resistance by Stabilizing NRF2 in Hepat ocellular Carcinoma.Adv Sci (Weinh),2025 May 23
圖源：10.1002/advs.202504372[6]
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院夏景林教授團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》發(fā)表研究，揭示磷脂酰肌醇4-磷酸5-激酶1α（PIP5K1A）在肝細(xì)胞癌（HCC）中的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，PIP5K1A在HCC中高表達(dá)并與不良預(yù)后相關(guān)。PIP5K1A通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（KEAP1）的Kelch結(jié)構(gòu)域，破壞KEAP1-NRF2相互作用，穩(wěn)定NRF2蛋白并促進(jìn)其核易位，激活下游抗氧化基因（如SLC7A11、GPX4），抑制肝癌細(xì)胞鐵死亡。此外，PIP5K1A敲低可增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼誘導(dǎo)鐵死亡的敏感性，而其特異性抑制劑ISA-2011B與索拉非尼聯(lián)用顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。該研究為提高索拉非尼及其他鐵死亡誘導(dǎo)劑在HCC中的療效提供了新靶點(diǎn)。
07.靶點(diǎn) NPNT
應(yīng)用：肺纖維化（IPF）治療
來(lái)源：Nephronectin (NPNT) is a Crucial Determinant of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Modulating Cellular Senescence via the ITGA3/YAP1 Signaling Axis.Adv Sci (Weinh),2025 May 30
圖源：10.1002/advs.202501956[7]
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院楊寶峰院士團(tuán)隊(duì)梁海海課題組在《Advanced Science》發(fā)表研究，揭示細(xì)胞外基質(zhì)蛋白Nephronectin（NPNT）通過(guò)ITGA3/YAP1信號(hào)軸調(diào)控細(xì)胞衰老，抑制特發(fā)性肺纖維化（IPF）進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者和肺纖維化小鼠模型中NPNT表達(dá)缺失，導(dǎo)致Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞（AT2）衰老加速，釋放大量衰老相關(guān)分泌表型（SASP），促進(jìn)基質(zhì)沉積和成纖維細(xì)胞分化。NPNT通過(guò)與ITGA3結(jié)合，抑制Hippo上游激酶LATS1和MOB1的活化，減少YAP1降解并促進(jìn)其核易位，維持線粒體穩(wěn)態(tài)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)七葉皂苷（Escin）可增加NPNT表達(dá)，減少衰老細(xì)胞數(shù)量，抑制SASP和基質(zhì)沉積，為IPF治療提供了潛在藥物靶點(diǎn)。
08.靶點(diǎn) FZD8
應(yīng)用：促皮膚創(chuàng)面愈合藥物研究
來(lái)源：Peptide RL-QN15 Regulates Functions of Epidermal Stem Cells to Accelerate Skin Wound Regeneration via the FZD8/β-catenin Axis.Exploration,2025 June 08
圖源：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/EXP.20240090[8]
昆明醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院楊新旺團(tuán)隊(duì)在《Exploration》期刊發(fā)表研究，揭示活性肽RL-QN15通過(guò)靶向表皮干細(xì)胞膜受體FZD8，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，調(diào)控表皮干細(xì)胞功能，從而加速皮膚創(chuàng)面修復(fù)再生。研究發(fā)現(xiàn)，RL-QN15能夠促進(jìn)表皮干細(xì)胞的增殖、遷移和上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，并維持其干性。該研究不僅闡明了RL-QN15促進(jìn)皮膚再生的分子機(jī)制，還發(fā)現(xiàn)了FZD8作為皮膚創(chuàng)面再生修復(fù)的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)新型促皮膚創(chuàng)面愈合藥物提供了理論基礎(chǔ)。
09.靶點(diǎn) RUNX1、SLAMF3（LY9）
應(yīng)用：結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療
來(lái)源：RUNX1/SLAMF3 Axis Drives Immunosuppression to Contribute to Colorectal Cancer Liver Metastasis by Blocking Phagocytosis and Depleting C1QC+ Tumor-Associated Macrophages.Adv Sci (Weinh),2025 May 31
圖源：10.1002/advs.202506641[9]
四川大學(xué)生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室梁淑芳教授團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》發(fā)表研究，揭示了RUNX1/SLAMF3信號(hào)軸在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子RUNX1直接調(diào)控SLAMF3表達(dá)，進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞積聚，形成免疫抑制微環(huán)境。SLAMF3敲降可促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M2型向M1型轉(zhuǎn)化，并增強(qiáng)C1qc?腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的富集，同時(shí)減少CD8? T細(xì)胞耗竭。此外，RUNX1和SLAMF3在肝轉(zhuǎn)移患者中高表達(dá)，與較差的預(yù)后相關(guān)。該研究為CRLM的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。
推薦產(chǎn)品
| 靶點(diǎn) | 重組蛋白 | 貨號(hào) |
| Ccl9 | Recombinant Mouse C-C motif chemokine 9 (Ccl9), partial | CSB-RP091194m |
| ERCC6 | Recombinant Human DNA excision repair protein ERCC-6 (ERCC6), partial | CSB-MP007774HU |
| NPNT | Recombinant Human Nephronectin (NPNT) | CSB-MP016019HU |
| NR2F2 | Recombinant Human COUP transcription factor 2 (NR2F2) | CSB-MP016057HU |
| PARP12 | Recombinant Human Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP12 (PARP12) | CSB-EP875642HU |
| PIP5K1A | Recombinant Human Phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase type-1 alpha (PIP5K1A) | CSB-MP859110HU |
| RUNX1 | Recombinant Human Runt-related transcription factor 1 (Runx1) | CSB-EP020592HU |
| SLC5A2 | Recombinant Human Sodium/glucose cotransporter 2 (SLC5A2)-VLPs | CSB-MP021679HU |
| LY9 | Recombinant Human T-lymphocyte surface antigen Ly-9 (LY9), partial | CSB-MP884511HU |
| FZD8 | Recombinant Human Frizzled-8 (FZD8), partial | CSB-MP880970HU1 |
參考文獻(xiàn)
[1]Adjunct-to-insulin therapy using SGLT2 inhibitors in youth with type 1 diabetes: a randomized controlled trial.Nat Med,2025 Jun 06
[2]Hepatocyte-specific C-C motif chemokine ligand 9 signaling promotes liver fibrosis progression in mice.Hepatology,2025 May 09
[3]PARP12-mediated mono-ADP-ribosylation as a checkpoint for necroptosis and apoptosis.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Jun 17
[4]Inhibition of NR2F2 restores hormone therapy response to endocrine refractory breast cancers.Sci Transl Med,2025 Jun 04
[5]A Dual Approach with Organoid and CRISPR Screening Reveals ERCC6 as a Determinant of Cisplatin Resistance in Osteosarcoma.Adv Sci (Weinh),
2025 Jun 06
[6]PIP5K1A Suppresses Ferroptosis and Induces Sorafenib Resistance by Stabilizing NRF2 in Hepat ocellular Carcinoma.Adv Sci (Weinh),2025 May 23
[7]Nephronectin (NPNT) is a Crucial Determinant of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Modulating Cellular Senescence via the ITGA3/YAP1 Signaling Axis.Adv Sci (Weinh),2025 May 30
[8]Peptide RL-QN15 Regulates Functions of Epidermal Stem Cells to Accelerate Skin Wound Regeneration via the FZD8/β-catenin Axis.Exploration,2025 June 08
[9]RUNX1/SLAMF3 Axis Drives Immunosuppression to Contribute to Colorectal Cancer Liver Metastasis by Blocking Phagocytosis and Depleting C1QC+ Tumor-Associated Macrophages.Adv Sci (Weinh),2025 May 31
*免責(zé)聲明：華美生物內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開(kāi)研究論文及其發(fā)現(xiàn)，本文僅作信息交流，文中觀點(diǎn)不代表華美生物立場(chǎng)，請(qǐng)理解。
