【第45期】前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2025-06-25 13:47:35
01.靶點(diǎn) DERL3
應(yīng)用：肺腺癌治療
來(lái)源：Derlin-3 Manipulates the Endoplasmic Reticulum Stress and IgG4 Secretion of Plasma Cells in Lung Adenocarcinoma.Oncogene,2025 May 14
圖源：10.1038/s41388-025-03435-8[1]
福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院曾奕明/徐源課題組在《Oncogene》雜志發(fā)表研究，揭示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激降解蛋白-3（Derlin-3）在肺腺癌（LUAD）腫瘤微環(huán)境中的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)Derlin-3在LUAD中高表達(dá)，主要富集于CD138+漿細(xì)胞中，通過(guò)靶向Hrd1/p38/PRDM1信號(hào)軸，調(diào)控漿細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和IgG4分泌。異常的IgG4進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞向M2表型極化，介導(dǎo)LUAD的免疫逃逸。該研究闡明了Derlin-3在LUAD腫瘤微環(huán)境中的作用機(jī)制，為腫瘤免疫治療提供了潛在新靶點(diǎn)。
02.靶點(diǎn) KDM4C
應(yīng)用：乳腺癌治療
來(lái)源：KDM4C inhibition blocks tumor growth in basal breast cancer by promoting cathepsin L-mediated histone H3 cleavage.Nat Genet,2025 Jun
圖源：10.1038/s41588-025-02197-z[2]
美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院Kornelia Polyak課題組在《Nature Genetics》發(fā)表研究，揭示了KDM4C去甲基化酶在基底樣乳腺癌中通過(guò)調(diào)控組蛋白尾端剪切促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，KDM4C通過(guò)去甲基化轉(zhuǎn)錄因子GRHL2，抑制CTSL介導(dǎo)的組蛋白H3 N端尾部剪切，進(jìn)而維持癌細(xì)胞的氧化還原平衡，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。KDM4C抑制可誘導(dǎo)組蛋白H3剪切，限制谷胱甘肽合成，增強(qiáng)氧化應(yīng)激，抑制腫瘤。此外，聯(lián)合靶向KDM4C和GSH合成通路可增強(qiáng)化療藥物順鉑的療效，為乳腺癌治療提供了潛在新策略。
03.靶點(diǎn) RIOK1
應(yīng)用：肝細(xì)胞癌治療
來(lái)源：RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma.Nat Cancer,
2025 Jun 04
圖源：10.1038/s43018-025-00984-5[3]
中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉連新教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Cancer》發(fā)表研究，揭示了RIOK1相分離在肝細(xì)胞癌（HCC）應(yīng)激適應(yīng)性調(diào)控中的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，RIOK1在HCC組織中高表達(dá)，應(yīng)激條件下通過(guò)NRF2轉(zhuǎn)錄激活。RIOK1相分離通過(guò)抑制IGF2BP1-Tyr396位點(diǎn)磷酸化，促使RIOK1/IGF2BP1/PTEN mRNA復(fù)合物被招募至應(yīng)激顆粒（SGs），抑制PTEN蛋白翻譯，激活磷酸戊糖途徑（PPP），增強(qiáng)細(xì)胞保護(hù)作用，促進(jìn)肝癌發(fā)生發(fā)展及TKIs耐藥。臨床多納非尼耐藥的HCC患者中觀察到RIOK1聚集體及PPP激活。西達(dá)本胺（組蛋白去乙酰化酶抑制劑）可下調(diào)RIOK1表達(dá)，增敏TKIs療效，為HCC治療提供新策略。
04.靶點(diǎn) CD89
應(yīng)用：潰瘍性結(jié)腸炎治療
來(lái)源：Enrichment of human IgA-coated bacterial vesicles in ulcerative colitis as a driver of inflammation.Nat Commun,2025 Apr 29
圖源：10.1038/s41467-025-59354-5[4]
格拉茨醫(yī)科大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家在《Nature Communications》發(fā)表研究，揭示了潰瘍性結(jié)腸炎（UC）中細(xì)菌外囊泡（BEVs）與免疫球蛋白A（IgA）之間的“危險(xiǎn)聯(lián)盟”。研究發(fā)現(xiàn)，UC患者結(jié)腸液及組織樣本中IgA包裹的BEVs濃度顯著更高，這些IgA-BEVs能特異性結(jié)合到腸道免疫細(xì)胞上的CD89受體，引發(fā)強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)。在攜帶人類CD89受體的小鼠模型中，IgA-BEVs顯著加劇腸道炎癥，而未修飾的小鼠或僅含可溶性IgA的小鼠無(wú)此反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)指出IgA-BEVs與CD89受體的相互作用或許是慢性炎癥的核心機(jī)制，為UC治療提供了新靶點(diǎn)，未來(lái)可通過(guò)開(kāi)發(fā)中和抗體或阻斷CD89受體的藥物來(lái)阻止其促炎效應(yīng)。
05.靶點(diǎn) CREM
應(yīng)用：癌癥免疫治療
來(lái)源：CREM is a regulatory checkpoint of CAR and IL-15 signalling in NK cells.Nature,2025 Jun 04
圖源：10.1038/s41586-025-09087-8[5]
《Nature》雜志發(fā)表研究揭示cAMP反應(yīng)元件調(diào)節(jié)因子（CREM）在CAR-NK細(xì)胞中的關(guān)鍵作用。CREM是CAR-NK細(xì)胞的檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)受CAR信號(hào)和IL-15刺激調(diào)控，通過(guò)PKA-CREB通路誘導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，CAR激活或IL-15刺激均能迅速上調(diào)CREM表達(dá)。利用CRISPR-Cas9敲除CREM基因后，CAR-NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能顯著增強(qiáng)，細(xì)胞因子產(chǎn)生能力提升，且在多種腫瘤模型中展現(xiàn)出更優(yōu)的抗腫瘤效果，包括更強(qiáng)的增殖和腫瘤浸潤(rùn)能力。此外，敲除CREM的CAR-NK細(xì)胞在小鼠體內(nèi)未引發(fā)明顯毒性反應(yīng)，顯示出良好的安全性。這一發(fā)現(xiàn)為優(yōu)化CAR-NK細(xì)胞療法提供了新策略，也為癌癥免疫治療開(kāi)辟了新方向。
06.靶點(diǎn) TRMT6
應(yīng)用：結(jié)直腸癌治療
來(lái)源：TRMT6-mediated tRNA m1A modification acts as a translational checkpoint of histone synthesis and facilitates colorectal cancer progression.Nat Cancer,2025 Jun 03
圖源：10.1038/s43018-025-00977-4[6]
tRNA修飾正逐漸成為翻譯重編程的關(guān)鍵調(diào)控因子，但其在結(jié)直腸癌中的作用仍不清楚。最新發(fā)表在《自然-癌癥》的研究揭示了tRNA N1-甲基腺苷（m1A）甲基轉(zhuǎn)移酶TRMT6在結(jié)直腸癌中的重要作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，TRMT6在人類結(jié)直腸癌組織中表達(dá)上調(diào)，且TRMT6高表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后不佳相關(guān)。從機(jī)制上看，TRMT6通過(guò)維持TRMT6-TRMT61A復(fù)合物的穩(wěn)定性來(lái)提高tRNA m1A水平。靶向抑制結(jié)直腸癌TRMT6介導(dǎo)的tRNA m1A修飾，會(huì)損害組蛋白mRNA的翻譯，從而限制組蛋白合成并阻礙細(xì)胞周期進(jìn)程。這項(xiàng)研究證實(shí)了RMT6介導(dǎo)的tRNA修飾在結(jié)直腸癌中的關(guān)鍵作用，為癌癥治療提供了新的靶點(diǎn)。
07.靶點(diǎn) Piezo2
應(yīng)用：肥胖及相關(guān)代謝疾病研究
來(lái)源：Piezo2 in sensory neurons regulates systemic
and adipose tissue metabolism.Cell Metab,2025 Apr 01
圖源：10.1016/j.cmet.2024.12.016[7]
《細(xì)胞-代謝》雜志發(fā)表研究，揭示脂肪組織中感知機(jī)械刺激的神經(jīng)細(xì)胞可調(diào)控脂肪代謝。研究發(fā)現(xiàn)，敲除脂肪組織中感覺(jué)神經(jīng)元的Piezo2基因后，小鼠棕色和米色脂肪組織的“褐變”和“米色化”現(xiàn)象增強(qiáng)，脂肪細(xì)胞更活躍，解脂和產(chǎn)熱能力提升。即使高脂飲食，小鼠仍保持較低體重，肝臟無(wú)脂肪堆積或炎癥。該研究為肥胖及相關(guān)代謝疾病的治療提供了新思路。
08.靶點(diǎn) MEK1/2
應(yīng)用：帕金森病研究
來(lái)源：MEK1/2 inhibitors suppress pathological α-synuclein and neurotoxicity in cell models and a humanized mouse model of Parkinson’s disease.Sci Transl Med,2025 May 14
圖源：10.1126/scitranslmed.adp4625[8]
復(fù)旦大學(xué)魯伯塤課題組聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所劉聰研究員和復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院王堅(jiān)教授在《Science Translational Medicine》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)MEK1/2是調(diào)控α-突觸核蛋白（αsyn）水平的新因子，揭示了MEK1/2抑制劑的分子機(jī)制。研究通過(guò)工具化合物庫(kù)篩選，證實(shí)MEK1/2抑制劑可降低細(xì)胞內(nèi)αsyn水平，其作用機(jī)制包括促進(jìn)TFEB核內(nèi)表達(dá)激活自噬降解可溶性αsyn，以及抑制PLK2激酶mRNA水平減少病理性αsyn生成。團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了人SNCA敲入小鼠模型，驗(yàn)證了口服MEK1/2抑制劑在挽救多巴胺能神經(jīng)元死亡、改善行為學(xué)表型及降低病理性αsyn方面的顯著療效，為帕金森病的治療提供了新思路。
推薦產(chǎn)品
| 靶點(diǎn) | 重組蛋白 | 貨號(hào) |
| CREM | Recombinant Mouse cAMP-responsive element modulator (Crem) | CSB-MP005961MO |
| DERL3 | Recombinant Human Derlin-3 (DERL3), partial | CSB-MP836283HU1 |
| FCAR | Recombinant Human Immunoglobulin alpha Fc receptor (FCAR), partial | CSB-MP008531HU1 |
| KDM4C | Recombinant Human Lysine-specific demethylase 4C (KDM4C), partial | CSB-MP872489HU |
| MAP2K1 | Recombinant Mouse Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 (Map2k1) | CSB-MP013409MO |
| PIEZO2 | Recombinant Human Piezo-type mechanosensitive ion channel component 2 (PIEZO2), partial | CSB-EP887983HU |
| RIOK1 | Recombinant Human Serine/threonine-protein kinase RIO1 (RIOK1) | CSB-EP871562HU |
| TRMT6 | Recombinant Human tRNA (adenine (58)-N (1))-methyltransferase non-catalytic subunit TRM6 (TRMT6) | CSB-MP891716HU |
參考文獻(xiàn)
[1]Derlin-3 Manipulates the Endoplasmic Reticulum Stress and IgG4 Secretion of Plasma Cells in Lung Adenocarcinoma.Oncogene,2025 May 14
[2]KDM4C inhibition blocks tumor growth in basal breast cancer by promoting cathepsin L-mediated histone H3 cleavage.Nat Genet,2025 Jun
[3]RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma.Nat Cancer,2025 Jun 04
[4]Enrichment of human IgA-coated bacterial vesicles in ulcerative colitis as a driver of inflammation.Nat Commun,2025 Apr 29
[5]CREM is a regulatory checkpoint of CAR and IL-15 signalling in NK cells.Nature,2025 Jun 04
[6]TRMT6-mediated tRNA m1A modification acts as a translational checkpoint of histone synthesis and facilitates colorectal cancer progression.Nat Cancer,2025 Jun 03
[7]Piezo2 in sensory neurons regulates systemicand adipose tissue metabolism.Cell Metab,2025 Apr 01
[8]MEK1/2 inhibitors suppress pathological -synuclein and neurotoxicity in cell models and a humanized mouse model of Parkinson’s disease.Sci Transl Med,2025 May 14
*免責(zé)聲明：華美生物內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開(kāi)研究論文及其發(fā)現(xiàn)，本文僅作信息交流，文中觀點(diǎn)不代表華美生物立場(chǎng)，請(qǐng)理解。
