【第42期】前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2025-06-04 15:25:46
01.靶點(diǎn) DNMT1
應(yīng)用：乳腺癌
來源：Plasma DNMT1 Activity for Assessing Tumor Burden and Predicting Neoadjuvant Therapy Response in Breast Cancer.Adv Sci (Weinh),2025 May 02
2025年5月18日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院高銘萱、齊曉偉及陳鳴團(tuán)隊在《Advanced Science》雜志發(fā)表文章，介紹了一種名為DIVA（DNMT1 Identification by Variable Activity）的檢測技術(shù)。該技術(shù)通過檢測血漿中DNMT1活性，可評估乳腺癌腫瘤負(fù)荷并預(yù)測新輔助治療反應(yīng)。研究設(shè)計了一段含錯位半甲基化CpG位點(diǎn)的雙鏈DNA序列作為底物，經(jīng)DNMT1甲基化、重亞硫酸氫鹽脫氨和酶切斷裂后，利用qPCR檢測。DIVA檢測靈敏度達(dá)10?? U/mL，檢測周期約6小時，成本僅1.5美元。臨床研究顯示，血漿DNMT1活性與乳腺癌分期顯著相關(guān)，且可動態(tài)監(jiān)測新輔助治療效果，有望成為新型乳腺癌生物標(biāo)志物及輔助診斷工具。
02.靶點(diǎn) SIRT1
應(yīng)用：腫瘤免疫逃逸相關(guān)疾病
來源：Tumor Microenvironment-Associated Oxidative Stress Impairs SIRT1 Secretion to Suppress Anti-Tumor Immune Response.Cell Rep,2025 May 27
2025年5月17日，中國醫(yī)科大學(xué)曹流、孫遜、孫英賢教授團(tuán)隊在《Cell Reports》發(fā)表研究，揭示SIRT1通過分泌功能調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1可通過細(xì)胞穿膜肽及STXBP1介導(dǎo)的非經(jīng)典途徑分泌并被M2型巨噬細(xì)胞攝取，抑制STAT3介導(dǎo)的PD-L1轉(zhuǎn)錄，下調(diào)PD-L1表達(dá)，維持CD8?T細(xì)胞抗腫瘤功能。然而，腫瘤微環(huán)境中的高活性氧（ROS）會誘導(dǎo)Set7/9對SIRT1關(guān)鍵位點(diǎn)甲基化修飾，阻礙其分泌，引發(fā)M2巨噬細(xì)胞PD-L1異常上調(diào)，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。該研究拓展了對SIRT1功能的認(rèn)知，為開發(fā)精準(zhǔn)化聯(lián)合治療方案提供了理論基礎(chǔ)。
03.靶點(diǎn) CCL3、CD40
應(yīng)用：長新冠（long COVID）
來源：Identification of soluble biomarkers that associate with distinct manifestations of long COVID.Nat Immunol,2025 May
2025年4月30日，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院高宇博士團(tuán)隊在《Nature Immunology》發(fā)表研究，首次發(fā)現(xiàn)與長新冠不同癥狀（如呼吸困難、神經(jīng)系統(tǒng)問題和慢性疲勞）相關(guān)的特定血液免疫標(biāo)志物。研究匯集了瑞典和英國的數(shù)百名新冠康復(fù)者，通過高通量多重蛋白檢測平臺分析近千種免疫相關(guān)分子，發(fā)現(xiàn)不同長新冠亞型具有獨(dú)特的免疫標(biāo)志物特征。例如，呼吸困難相關(guān)個體表現(xiàn)出與細(xì)胞凋亡、慢性炎癥和組織重塑相關(guān)的蛋白異常，核心分子包括CCL3、CD40等。研究還利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法揭示了免疫因子間的協(xié)同異常與疾病表現(xiàn)的因果聯(lián)系，為長新冠的精準(zhǔn)識別和個體化治療提供了科學(xué)依據(jù)。
04.靶點(diǎn) FABP4
應(yīng)用：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMOP）
來源：FABP4 inhibition suppresses bone resorption and protects against postmenopausal osteoporosis in ovariectomized mice.Nat Commun,2025 May 13
05.靶點(diǎn) STAT3
應(yīng)用：癌癥（特別是ICB耐藥性實(shí)體瘤，如卵巢癌）
來源：STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity.Nature,2025 May 14
06.靶點(diǎn) UQCRC1
應(yīng)用：帕金森病
來源：Protein-truncating variants in UQCRC1 are associated with Parkinson’s disease: evidence from half-million people.NPJ Parkinsons Dis,2025 May 09
2025年5月14日，昌平實(shí)驗室趙亞杰團(tuán)隊在《npj Parkinson's Disease》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn) _UQCRC1_ 基因的蛋白截斷突變可使帕金森病風(fēng)險增加近7倍。研究利用英國生物銀行45萬例全外顯子組數(shù)據(jù)，結(jié)合AI輔助的變異注釋工具和基因負(fù)擔(dān)測試，首次在大規(guī)模人群中揭示了這一關(guān)聯(lián)。_UQCRC1_ 編碼線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅲ的亞基，其突變與帕金森病的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步驗證，但該研究為理解線粒體功能障礙與帕金森病之間的聯(lián)系提供了重要支持。
07.靶點(diǎn) PYK2/PTK2B
應(yīng)用：胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）
來源：An immunomechanical checkpoint PYK2 governs monocyte-to-macrophage differentiation in pancreatic cancer.Cancer Discov,2025 May 09
2025年5月12日，四川大學(xué)姜紅、丁楅森團(tuán)隊聯(lián)合浙江大學(xué)劉云華團(tuán)隊在《Cancer Discovery》發(fā)表研究，揭示受體酪氨酸激酶PYK2作為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）免疫治療的新靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，PDAC微環(huán)境的高硬度通過機(jī)械力信號激活PYK2，調(diào)控單核細(xì)胞向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分化，形成免疫抑制微環(huán)境。在硬基質(zhì)微環(huán)境中，單核細(xì)胞通過Piezo1介導(dǎo)的鈣內(nèi)流和Integrin β1-F-actin軸激活PYK2，其磷酸化水平顯著提升，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞骨架重構(gòu)和基因表達(dá)。髓系特異性Ptk2b敲除小鼠模型顯示，PYK2缺失可減輕腫瘤纖維化，降低組織硬度，增加CD8?T細(xì)胞浸潤，并顯著增強(qiáng)PDAC對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性。這一發(fā)現(xiàn)為胰腺癌治療提供了新策略。
08.靶點(diǎn) ALPK1
應(yīng)用：衰老相關(guān)克隆造血（特別是DNMT3A突變型）
來源：Microbial metabolite drives ageing-related clonal haematopoiesis via ALPK1.Nature,2025 Apr 23
2025年5月12日，辛辛那提兒童醫(yī)院Daniel T. Starczynowski實(shí)驗室在《Nature》發(fā)表研究，揭示老齡化相關(guān)的腸道屏障功能障礙通過微生物代謝物ADP-七碳糖激活A(yù)LPK1-TIFA-NF-κB通路，特異性驅(qū)動攜帶Dnmt3a突變的前白血病細(xì)胞擴(kuò)增。研究發(fā)現(xiàn)，老齡小鼠和人類的腸道屏障受損后，血液中ADP-七碳糖水平升高，這種代謝物能夠選擇性促進(jìn)Dnmt3a突變的造血干細(xì)胞（HSCs）擴(kuò)增，增強(qiáng)其自我更新和多系分化能力，而對野生型HSCs無顯著影響。機(jī)制上，ADP-七碳糖通過結(jié)合ALPK1激活TIFA，形成TIFAsome復(fù)合體，進(jìn)而激活NF-κB信號通路，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和白血病相關(guān)基因表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)為理解衰老相關(guān)克隆造血的分子機(jī)制提供了新視角，并為慢性炎癥與腫瘤發(fā)生之間的聯(lián)系提供了新思路。
推薦產(chǎn)品
參考文獻(xiàn)
[1]Plasma DNMT1 Activity for Assessing Tumor Burden and Predicting Neoadjuvant Therapy Response in Breast Cancer.Adv Sci (Weinh),2025 May 02
應(yīng)用：乳腺癌
來源：Plasma DNMT1 Activity for Assessing Tumor Burden and Predicting Neoadjuvant Therapy Response in Breast Cancer.Adv Sci (Weinh),2025 May 02
圖源：10.1002/advs.202501064[1]
2025年5月18日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院高銘萱、齊曉偉及陳鳴團(tuán)隊在《Advanced Science》雜志發(fā)表文章，介紹了一種名為DIVA（DNMT1 Identification by Variable Activity）的檢測技術(shù)。該技術(shù)通過檢測血漿中DNMT1活性，可評估乳腺癌腫瘤負(fù)荷并預(yù)測新輔助治療反應(yīng)。研究設(shè)計了一段含錯位半甲基化CpG位點(diǎn)的雙鏈DNA序列作為底物，經(jīng)DNMT1甲基化、重亞硫酸氫鹽脫氨和酶切斷裂后，利用qPCR檢測。DIVA檢測靈敏度達(dá)10?? U/mL，檢測周期約6小時，成本僅1.5美元。臨床研究顯示，血漿DNMT1活性與乳腺癌分期顯著相關(guān)，且可動態(tài)監(jiān)測新輔助治療效果，有望成為新型乳腺癌生物標(biāo)志物及輔助診斷工具。
02.靶點(diǎn) SIRT1
應(yīng)用：腫瘤免疫逃逸相關(guān)疾病
來源：Tumor Microenvironment-Associated Oxidative Stress Impairs SIRT1 Secretion to Suppress Anti-Tumor Immune Response.Cell Rep,2025 May 27
圖源：10.1016/j.celrep.2025.115679[2]
2025年5月17日，中國醫(yī)科大學(xué)曹流、孫遜、孫英賢教授團(tuán)隊在《Cell Reports》發(fā)表研究，揭示SIRT1通過分泌功能調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1可通過細(xì)胞穿膜肽及STXBP1介導(dǎo)的非經(jīng)典途徑分泌并被M2型巨噬細(xì)胞攝取，抑制STAT3介導(dǎo)的PD-L1轉(zhuǎn)錄，下調(diào)PD-L1表達(dá)，維持CD8?T細(xì)胞抗腫瘤功能。然而，腫瘤微環(huán)境中的高活性氧（ROS）會誘導(dǎo)Set7/9對SIRT1關(guān)鍵位點(diǎn)甲基化修飾，阻礙其分泌，引發(fā)M2巨噬細(xì)胞PD-L1異常上調(diào)，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。該研究拓展了對SIRT1功能的認(rèn)知，為開發(fā)精準(zhǔn)化聯(lián)合治療方案提供了理論基礎(chǔ)。
03.靶點(diǎn) CCL3、CD40
應(yīng)用：長新冠（long COVID）
來源：Identification of soluble biomarkers that associate with distinct manifestations of long COVID.Nat Immunol,2025 May
圖源：10.1038/s41590-025-02135-5[3]
2025年4月30日，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院高宇博士團(tuán)隊在《Nature Immunology》發(fā)表研究，首次發(fā)現(xiàn)與長新冠不同癥狀（如呼吸困難、神經(jīng)系統(tǒng)問題和慢性疲勞）相關(guān)的特定血液免疫標(biāo)志物。研究匯集了瑞典和英國的數(shù)百名新冠康復(fù)者，通過高通量多重蛋白檢測平臺分析近千種免疫相關(guān)分子，發(fā)現(xiàn)不同長新冠亞型具有獨(dú)特的免疫標(biāo)志物特征。例如，呼吸困難相關(guān)個體表現(xiàn)出與細(xì)胞凋亡、慢性炎癥和組織重塑相關(guān)的蛋白異常，核心分子包括CCL3、CD40等。研究還利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法揭示了免疫因子間的協(xié)同異常與疾病表現(xiàn)的因果聯(lián)系，為長新冠的精準(zhǔn)識別和個體化治療提供了科學(xué)依據(jù)。
04.靶點(diǎn) FABP4
應(yīng)用：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMOP）
來源：FABP4 inhibition suppresses bone resorption and protects against postmenopausal osteoporosis in ovariectomized mice.Nat Commun,2025 May 13
圖源：10.1038/s41467-025-59719-w[4]
2025年5月15日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院王言副研究員團(tuán)隊聯(lián)合香港大學(xué)深圳醫(yī)院陶惠人教授團(tuán)隊在《Nature Communications》發(fā)表研究，首次證實(shí)脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4）是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMOP）的關(guān)鍵分子。研究發(fā)現(xiàn)，PMOP患者血清中FABP4水平顯著升高，且與骨密度呈負(fù)相關(guān)。在卵巢切除小鼠模型中，F(xiàn)ABP4高表達(dá)且能顯著促進(jìn)破骨前體細(xì)胞分化與成熟。機(jī)制上，F(xiàn)ABP4通過激活Ca²?-Calcineurin-NFATc信號通路促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。FABP4抑制劑BMS309403在小鼠模型中表現(xiàn)出良好的抗骨質(zhì)流失效果，且通過骨靶向納米粒子遞送后效果更優(yōu)，為PMOP治療提供了新方案。05.靶點(diǎn) STAT3
應(yīng)用：癌癥（特別是ICB耐藥性實(shí)體瘤，如卵巢癌）
來源：STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity.Nature,2025 May 14
圖源：10.1038/s41586-025-09000-3[5]
2025年5月14日，密歇根大學(xué)鄒偉平教授與王少萌教授團(tuán)隊在《Nature》發(fā)表研究，揭示了STAT3通過抑制JAK2-STAT5信號通路負(fù)向調(diào)控樹突狀細(xì)胞（DC）功能，形成免疫耐受的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，ICB治療有反應(yīng)的患者表現(xiàn)出更高的STAT5信號和更低的STAT3信號。團(tuán)隊進(jìn)一步開發(fā)了基于PROTAC技術(shù)的STAT3靶向降解劑SD-36和SD-2301，通過招募E3泛素連接酶特異性降解STAT3蛋白。在小鼠模型中，這些降解劑顯著抑制腫瘤生長，提高存活率，并增強(qiáng)DC成熟和T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，在人類卵巢癌組織中，STAT3降解劑也顯示出增加多功能性T細(xì)胞數(shù)量的潛力。這一發(fā)現(xiàn)為克服ICB耐藥提供了創(chuàng)新性解決方案，有望開辟癌癥免疫治療的新方向。06.靶點(diǎn) UQCRC1
應(yīng)用：帕金森病
來源：Protein-truncating variants in UQCRC1 are associated with Parkinson’s disease: evidence from half-million people.NPJ Parkinsons Dis,2025 May 09
圖源：10.1038/s41531-025-00987-0[6]
2025年5月14日，昌平實(shí)驗室趙亞杰團(tuán)隊在《npj Parkinson's Disease》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn) _UQCRC1_ 基因的蛋白截斷突變可使帕金森病風(fēng)險增加近7倍。研究利用英國生物銀行45萬例全外顯子組數(shù)據(jù)，結(jié)合AI輔助的變異注釋工具和基因負(fù)擔(dān)測試，首次在大規(guī)模人群中揭示了這一關(guān)聯(lián)。_UQCRC1_ 編碼線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅲ的亞基，其突變與帕金森病的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步驗證，但該研究為理解線粒體功能障礙與帕金森病之間的聯(lián)系提供了重要支持。
07.靶點(diǎn) PYK2/PTK2B
應(yīng)用：胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）
來源：An immunomechanical checkpoint PYK2 governs monocyte-to-macrophage differentiation in pancreatic cancer.Cancer Discov,2025 May 09
圖源：10.1158/2159-8290.CD-24-1712[7]
2025年5月12日，四川大學(xué)姜紅、丁楅森團(tuán)隊聯(lián)合浙江大學(xué)劉云華團(tuán)隊在《Cancer Discovery》發(fā)表研究，揭示受體酪氨酸激酶PYK2作為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）免疫治療的新靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，PDAC微環(huán)境的高硬度通過機(jī)械力信號激活PYK2，調(diào)控單核細(xì)胞向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分化，形成免疫抑制微環(huán)境。在硬基質(zhì)微環(huán)境中，單核細(xì)胞通過Piezo1介導(dǎo)的鈣內(nèi)流和Integrin β1-F-actin軸激活PYK2，其磷酸化水平顯著提升，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞骨架重構(gòu)和基因表達(dá)。髓系特異性Ptk2b敲除小鼠模型顯示，PYK2缺失可減輕腫瘤纖維化，降低組織硬度，增加CD8?T細(xì)胞浸潤，并顯著增強(qiáng)PDAC對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性。這一發(fā)現(xiàn)為胰腺癌治療提供了新策略。
08.靶點(diǎn) ALPK1
應(yīng)用：衰老相關(guān)克隆造血（特別是DNMT3A突變型）
來源：Microbial metabolite drives ageing-related clonal haematopoiesis via ALPK1.Nature,2025 Apr 23
圖源：10.1038/s41586-025-08938-8[8]
2025年5月12日，辛辛那提兒童醫(yī)院Daniel T. Starczynowski實(shí)驗室在《Nature》發(fā)表研究，揭示老齡化相關(guān)的腸道屏障功能障礙通過微生物代謝物ADP-七碳糖激活A(yù)LPK1-TIFA-NF-κB通路，特異性驅(qū)動攜帶Dnmt3a突變的前白血病細(xì)胞擴(kuò)增。研究發(fā)現(xiàn)，老齡小鼠和人類的腸道屏障受損后，血液中ADP-七碳糖水平升高，這種代謝物能夠選擇性促進(jìn)Dnmt3a突變的造血干細(xì)胞（HSCs）擴(kuò)增，增強(qiáng)其自我更新和多系分化能力，而對野生型HSCs無顯著影響。機(jī)制上，ADP-七碳糖通過結(jié)合ALPK1激活TIFA，形成TIFAsome復(fù)合體，進(jìn)而激活NF-κB信號通路，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和白血病相關(guān)基因表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)為理解衰老相關(guān)克隆造血的分子機(jī)制提供了新視角，并為慢性炎癥與腫瘤發(fā)生之間的聯(lián)系提供了新思路。
推薦產(chǎn)品
參考文獻(xiàn)
[1]Plasma DNMT1 Activity for Assessing Tumor Burden and Predicting Neoadjuvant Therapy Response in Breast Cancer.Adv Sci (Weinh),2025 May 02
[2]Tumor Microenvironment-Associated Oxidative Stress Impairs SIRT1 Secretion to Suppress Anti-Tumor Immune Response.Cell Rep,2025 May 27
[3]Identification of soluble biomarkers that associate with distinct manifestations of long COVID.Nat Immunol,2025 May
[4]FABP4 inhibition suppresses bone resorption and protects against postmenopausal osteoporosis in ovariectomized mice.Nat Commun,2025 May 13
[5]STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity.Nature,2025 May 14
[6]Protein-truncating variants in UQCRC1 are associated with Parkinson’s disease: evidence from half-million people.NPJ Parkinsons Dis,2025 May 09
[7]An immunomechanical checkpoint PYK2 governs monocyte-to-macrophage differentiation in pancreatic cancer.Cancer Discov,2025 May 09
[8]Microbial metabolite drives ageing-related clonal haematopoiesis via ALPK1.Nature,2025 Apr 23
