前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（二十）
日期：2024-11-27 10:32:16
靶點(diǎn)：NK2R
應(yīng)用：糖尿病及肥胖研究
來源：Sass, Frederike, et al. "NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases." Nature (2024): 1-14.
丹麥哥本哈根大學(xué)的科學(xué)家們?cè)凇禢ature》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究成果，發(fā)現(xiàn)了一種新的減肥藥物靶點(diǎn)——NK2R。他們開發(fā)的選擇性長(zhǎng)效NK2R激動(dòng)劑不僅能有效地降低食欲，避免肌肉質(zhì)量減少，而且不會(huì)引起惡心、嘔吐等常見副作用。更重要的是，這種藥物還能促進(jìn)身體熱量的消耗，實(shí)現(xiàn)減少能量攝入和增加能量消耗的雙重效果。這項(xiàng)研究為肥胖癥和2型糖尿病患者提供了新的治療希望，特別是在對(duì)現(xiàn)有治療方案反應(yīng)不佳的患者中。通過基因篩選技術(shù)，研究人員確定了NK2R受體在調(diào)節(jié)能量平衡和血糖控制中的關(guān)鍵作用，并在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中證實(shí)了激活NK2R受體能夠提升胰島素敏感性、降低血糖水平以及減少甘油三酯和膽固醇含量，有效減輕體重并逆轉(zhuǎn)糖尿病癥狀。這一發(fā)現(xiàn)預(yù)示著一種全新的治療策略的誕生，有望為數(shù)百萬患者帶來更加耐受、更為有效的治療方法。
靶點(diǎn)：UBA3
應(yīng)用：阿爾茨海默病（AD）相關(guān)神經(jīng)變性研究
來源：Saurat, Nathalie, et al. "Genome-wide CRISPR screen identifies neddylation as a regulator of neuronal aging and AD neurodegeneration." Cell Stem Cell 31.8 (2024): 1162-1174.
(圖源：缺乏 UBA3 的 AD 皮層神經(jīng)元中，總體 pTau （S235） 相對(duì)于總 Tau 水平?jīng)]有顯著增加 [2])
斯隆-凱特琳癌癥研究所的Lorenz Studer團(tuán)隊(duì)在《Cell Stem Cell》雜志上發(fā)表的研究強(qiáng)調(diào)了UBA3基因在神經(jīng)元衰老和阿爾茨海默?。ˋD）相關(guān)神經(jīng)變性中的關(guān)鍵作用。UBA3是neddylation途徑中E1激活酶的催化亞基，該研究發(fā)現(xiàn)UBA3的表達(dá)在衰老大腦中降低，且其抑制會(huì)導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞衰老，特別是在攜帶APPswe/swe突變的神經(jīng)元中，tau蛋白的聚集和磷酸化增加。通過全基因組CRISPR篩選，研究團(tuán)隊(duì)揭示了neddylation抑制后神經(jīng)元衰老標(biāo)志物的增加，以及其他AD表型如p-Tau (S235)的增加。這些發(fā)現(xiàn)表明UBA3和neddylation途徑可能與神經(jīng)元衰老存在因果關(guān)系，為開發(fā)針對(duì)AD等神經(jīng)退行性疾病的新療法提供了潛在的分子靶點(diǎn)。
靶點(diǎn)：SPOP
應(yīng)用：結(jié)直腸癌和肺癌研究
來源：Tian, Saisai, et al. "Network Medicine‐Based Strategy Identifies Maprotiline as a Repurposable Drug by Inhibiting PD‐L1 Expression via Targeting SPOP in Cancer." Advanced Science (2024): 2410285.
海軍軍醫(yī)大學(xué)張衛(wèi)東教授、上海中醫(yī)藥大學(xué)劉三宏研究員和王群副研究員合作在《Advanced Science》期刊上發(fā)表了一項(xiàng)研究成果，開發(fā)了一種名為Mnet-DRI的新算法用于藥物重定位。該算法通過整合PageRank算法、網(wǎng)絡(luò)鄰近度、功能相似性以及基于隨機(jī)漫步重啟的網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)散算法，構(gòu)建了一個(gè)計(jì)算框架，能有效篩選已上市藥物，精準(zhǔn)識(shí)別和發(fā)現(xiàn)針對(duì)免疫治療靶點(diǎn)的抑制藥物。研究團(tuán)隊(duì)利用Mnet-DRI算法揭示了抗抑郁藥物馬普替林（Maprotiline，MAP）能夠通過靶向E3泛素連接酶SPOP抑制腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了MAP在結(jié)直腸癌和肺癌治療中的顯著效果，顯示出其抗腫瘤廣譜活性，并且其抗腫瘤活性與現(xiàn)有的PD-L1和CTLA-4抗體療法相當(dāng)，展現(xiàn)了作為免疫治療候選藥物的潛力。這項(xiàng)研究不僅為結(jié)直腸癌和肺癌等惡性腫瘤的免疫治療提供了新策略和分子靶點(diǎn)，也為“老藥新用”在臨床的應(yīng)用提供了新思路。
靶點(diǎn)：MCT11
應(yīng)用：腫瘤研究
來源：Peralta, Ronal M., et al. "Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism." Nature Immunology (2024): 1-11.
匹茲堡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《nature immunology》上發(fā)表的研究揭示了乳酸在促進(jìn)癌癥發(fā)展中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在酸性的腫瘤微環(huán)境中，T細(xì)胞被迫吸收乳酸，這一過程損傷了細(xì)胞的能量代謝并降低了細(xì)胞內(nèi)營養(yǎng)水平，導(dǎo)致T細(xì)胞加速衰竭和死亡。特別是終末分化耗竭狀態(tài)的T細(xì)胞，更有可能吸收更多的乳酸。研究者通過阻斷耗竭T細(xì)胞的乳酸吸收過程，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞開始恢復(fù)活性并重新控制腫瘤生長(zhǎng)。進(jìn)一步的分析顯示，單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體11（MCT11）在衰竭T細(xì)胞中高表達(dá)，促進(jìn)了乳酸的吸收。通過敲除MCT11基因或使用MCT11抗體阻斷其功能，可以抑制腫瘤內(nèi)衰竭T細(xì)胞的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)過程，有效控制腫瘤進(jìn)展。特別是在與PD-1抑制劑聯(lián)用時(shí)，能更有效地清除腫瘤。這一發(fā)現(xiàn)表明，MCT11抑制劑可能成為具有高度靶向性的癌癥治療新策略。
靶點(diǎn)：Ku70
應(yīng)用：肺腺癌研究
來源：Huang, Qianru, et al. "Non-classical action of Ku70 promotes Treg suppressive function through a FOXP3-dependent mechanism in lung adenocarcinoma." The Journal of Clinical Investigation (2024).
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所李斌課題組及其合作團(tuán)隊(duì)在《Journal of Clinical Investigation》上發(fā)表的研究揭示了Ku70在肺腺癌中的新功能。研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌患者腫瘤浸潤(rùn)Treg細(xì)胞中Ku70水平上升，且高表達(dá)Ku70與不良預(yù)后相關(guān)。實(shí)驗(yàn)顯示，Treg細(xì)胞中Ku70的缺失導(dǎo)致免疫抑制功能受損，肺部抗腫瘤反應(yīng)增強(qiáng)，減緩腫瘤生長(zhǎng)。進(jìn)一步研究表明，Ku70通過直接與Treg核心轉(zhuǎn)錄因子FOXP3結(jié)合，影響FOXP3靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，維持Treg細(xì)胞的免疫抑制功能。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了Ku70在免疫調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用，也為腫瘤免疫治療提供了新思路，即抑制Ku70可能實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的雙重控制，既抑制腫瘤細(xì)胞增殖，又增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。
靶點(diǎn)：TM6SF2
應(yīng)用：乙型、丙型和丁型肝炎病毒研究
來源：Tu, Thomas, et al. "Inhibition of Cellular Factor TM6SF2 Suppresses Secretion Pathways of Hepatitis B, Hepatitis C, and Hepatitis D Viruses." The Journal of Infectious Diseases (2024): jiae098.
澳大利亞悉尼大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們?cè)凇禩he Journal of Infectious Diseases》上發(fā)表的研究表明，靶向TM6SF2基因可能對(duì)治療乙型、丙型和丁型肝炎病毒具有潛力。TM6SF2基因在脂肪從肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中的過程中起關(guān)鍵作用，新研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TM6SF2基因功能減弱時(shí)，乙型肝炎病毒蛋白（HBsAg）水平下降，且敲除TM6SF2基因后，乙型、丙型和丁型肝炎病毒離開肝臟的數(shù)量顯著減少。這表明TM6SF2基因在這些病毒的分泌過程中發(fā)揮重要作用。研究負(fù)責(zé)人Tu教授表示，他們將繼續(xù)研究敲除TM6SF2基因的新方法，并開發(fā)安全有效的治療方法。這項(xiàng)研究為全球數(shù)百萬慢性肝炎患者提供了治療的新希望，可能通過靶向TM6SF2基因來抑制病毒傳播。
靶點(diǎn)：CNDP2
應(yīng)用：肥胖及其相關(guān)慢性疾病研究
來源：Moya-Garzon, Maria Dolores, et al. "A β-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesity ketone metabolites." Cell (2024).
美國斯坦福大學(xué)Jonathan Z. Long教授和貝勒醫(yī)學(xué)院徐勇教授的合作研究在《Cell》雜志上發(fā)表，揭示了β-羥基丁酸（BHB）旁路途徑能夠產(chǎn)生酮代謝物，進(jìn)而抑制進(jìn)食、對(duì)抗肥胖。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，胞質(zhì)非特異性二肽酶2（CNDP2）可以催化氨基酸的BHB?；磻?yīng)，這是一種新的BHB代謝通路。通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，研究人員證實(shí)了CNDP2調(diào)控BHB-Phe（β-羥基丁酰-苯丙氨酸）的合成，并且這種合成活動(dòng)在生酮飲食、禁食或口服酮酯飲料后顯著增加。BHB-Phe顯示出與N-乳酰-苯丙氨酸（Lac-Phe）相似的抑制食物攝入和體重的作用，且其作用機(jī)制涉及激活與進(jìn)食相關(guān)的下丘腦與腦干的神經(jīng)核團(tuán)。這項(xiàng)研究不僅擴(kuò)展了我們對(duì)BHB代謝通路的認(rèn)識(shí)，還為防治肥胖及其相關(guān)慢性疾病提供了新的潛在治療靶點(diǎn)。
靶點(diǎn)：KCND2
應(yīng)用：膠質(zhì)瘤引發(fā)癲癇相關(guān)研究
來源：Zhang, Ye, et al. "Potassium ion channel modulation at cancer-neural interface enhances neuronal excitability in epileptogenic glioblastoma multiforme." Neuron (2024).
復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院的遲喻丹研究員、舒友生教授，華山醫(yī)院的秦智勇教授，以及華東師范大學(xué)的田陽教授合作在《Neuron》雜志上發(fā)表的研究，揭示了膠質(zhì)瘤引發(fā)癲癇的關(guān)鍵分子機(jī)制，特別強(qiáng)調(diào)了鉀離子通道KCND2的重要性。研究發(fā)現(xiàn)，在致癇性膠質(zhì)瘤患者中，KCND2的異常高表達(dá)及其在腫瘤邊緣區(qū)域的空間分布變化，顯著增強(qiáng)了腫瘤周圍神經(jīng)元的興奮性，從而促進(jìn)了癲癇發(fā)作。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了KCND2在膠質(zhì)瘤與癲癇發(fā)生之間的重要角色，而且為開發(fā)針對(duì)膠質(zhì)瘤（GBM）及其伴隨癲癇癥狀的新療法提供了潛在的分子靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究為理解膠質(zhì)瘤與癲癇之間的復(fù)雜關(guān)系提供了新的視角，并在癌癥基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域邁出了重要一步，為未來的藥物研發(fā)和臨床干預(yù)開辟了新的方向。
參考文獻(xiàn)
1. Sass, Frederike, et al. "NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases." Nature (2024): 1-14.
2. Saurat, Nathalie, et al. "Genome-wide CRISPR screen identifies neddylation as a regulator of neuronal aging and AD neurodegeneration." Cell Stem Cell 31.8 (2024): 1162-1174.
3. Tian, Saisai, et al. "Network Medicine‐Based Strategy Identifies Maprotiline as a Repurposable Drug by Inhibiting PD‐L1 Expression via Targeting SPOP in Cancer." Advanced Science (2024): 2410285.
4. Peralta, Ronal M., et al. "Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism." Nature Immunology (2024): 1-11.
5. Huang, Qianru, et al. "Non-classical action of Ku70 promotes Treg suppressive function through a FOXP3-dependent mechanism in lung adenocarcinoma." The Journal of Clinical Investigation (2024).
6. Tu, Thomas, et al. "Inhibition of Cellular Factor TM6SF2 Suppresses Secretion Pathways of Hepatitis B, Hepatitis C, and Hepatitis D Viruses." The Journal of Infectious Diseases (2024): jiae098.
7. Moya-Garzon, Maria Dolores, et al. "A β-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesity ketone metabolites." Cell (2024).
8. Zhang, Ye, et al. "Potassium ion channel modulation at cancer-neural interface enhances neuronal excitability in epileptogenic glioblastoma multiforme." Neuron (2024).
應(yīng)用：糖尿病及肥胖研究
來源：Sass, Frederike, et al. "NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases." Nature (2024): 1-14.
(圖源：NK2R 激動(dòng)劑可以安全地對(duì)抗糖尿病、肥胖獼猴的心臟代謝疾病 [1])
丹麥哥本哈根大學(xué)的科學(xué)家們?cè)凇禢ature》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究成果，發(fā)現(xiàn)了一種新的減肥藥物靶點(diǎn)——NK2R。他們開發(fā)的選擇性長(zhǎng)效NK2R激動(dòng)劑不僅能有效地降低食欲，避免肌肉質(zhì)量減少，而且不會(huì)引起惡心、嘔吐等常見副作用。更重要的是，這種藥物還能促進(jìn)身體熱量的消耗，實(shí)現(xiàn)減少能量攝入和增加能量消耗的雙重效果。這項(xiàng)研究為肥胖癥和2型糖尿病患者提供了新的治療希望，特別是在對(duì)現(xiàn)有治療方案反應(yīng)不佳的患者中。通過基因篩選技術(shù)，研究人員確定了NK2R受體在調(diào)節(jié)能量平衡和血糖控制中的關(guān)鍵作用，并在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中證實(shí)了激活NK2R受體能夠提升胰島素敏感性、降低血糖水平以及減少甘油三酯和膽固醇含量，有效減輕體重并逆轉(zhuǎn)糖尿病癥狀。這一發(fā)現(xiàn)預(yù)示著一種全新的治療策略的誕生，有望為數(shù)百萬患者帶來更加耐受、更為有效的治療方法。
靶點(diǎn)：UBA3
應(yīng)用：阿爾茨海默病（AD）相關(guān)神經(jīng)變性研究
來源：Saurat, Nathalie, et al. "Genome-wide CRISPR screen identifies neddylation as a regulator of neuronal aging and AD neurodegeneration." Cell Stem Cell 31.8 (2024): 1162-1174.
(圖源：缺乏 UBA3 的 AD 皮層神經(jīng)元中，總體 pTau （S235） 相對(duì)于總 Tau 水平?jīng)]有顯著增加 [2])
斯隆-凱特琳癌癥研究所的Lorenz Studer團(tuán)隊(duì)在《Cell Stem Cell》雜志上發(fā)表的研究強(qiáng)調(diào)了UBA3基因在神經(jīng)元衰老和阿爾茨海默?。ˋD）相關(guān)神經(jīng)變性中的關(guān)鍵作用。UBA3是neddylation途徑中E1激活酶的催化亞基，該研究發(fā)現(xiàn)UBA3的表達(dá)在衰老大腦中降低，且其抑制會(huì)導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞衰老，特別是在攜帶APPswe/swe突變的神經(jīng)元中，tau蛋白的聚集和磷酸化增加。通過全基因組CRISPR篩選，研究團(tuán)隊(duì)揭示了neddylation抑制后神經(jīng)元衰老標(biāo)志物的增加，以及其他AD表型如p-Tau (S235)的增加。這些發(fā)現(xiàn)表明UBA3和neddylation途徑可能與神經(jīng)元衰老存在因果關(guān)系，為開發(fā)針對(duì)AD等神經(jīng)退行性疾病的新療法提供了潛在的分子靶點(diǎn)。
靶點(diǎn)：SPOP
應(yīng)用：結(jié)直腸癌和肺癌研究
來源：Tian, Saisai, et al. "Network Medicine‐Based Strategy Identifies Maprotiline as a Repurposable Drug by Inhibiting PD‐L1 Expression via Targeting SPOP in Cancer." Advanced Science (2024): 2410285.
(圖源：抑郁藥物馬普替林MAP通過靶向E3泛素連接酶（SPOP）抑制PD-L1表達(dá) [3])
海軍軍醫(yī)大學(xué)張衛(wèi)東教授、上海中醫(yī)藥大學(xué)劉三宏研究員和王群副研究員合作在《Advanced Science》期刊上發(fā)表了一項(xiàng)研究成果，開發(fā)了一種名為Mnet-DRI的新算法用于藥物重定位。該算法通過整合PageRank算法、網(wǎng)絡(luò)鄰近度、功能相似性以及基于隨機(jī)漫步重啟的網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)散算法，構(gòu)建了一個(gè)計(jì)算框架，能有效篩選已上市藥物，精準(zhǔn)識(shí)別和發(fā)現(xiàn)針對(duì)免疫治療靶點(diǎn)的抑制藥物。研究團(tuán)隊(duì)利用Mnet-DRI算法揭示了抗抑郁藥物馬普替林（Maprotiline，MAP）能夠通過靶向E3泛素連接酶SPOP抑制腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了MAP在結(jié)直腸癌和肺癌治療中的顯著效果，顯示出其抗腫瘤廣譜活性，并且其抗腫瘤活性與現(xiàn)有的PD-L1和CTLA-4抗體療法相當(dāng)，展現(xiàn)了作為免疫治療候選藥物的潛力。這項(xiàng)研究不僅為結(jié)直腸癌和肺癌等惡性腫瘤的免疫治療提供了新策略和分子靶點(diǎn)，也為“老藥新用”在臨床的應(yīng)用提供了新思路。
靶點(diǎn)：MCT11
應(yīng)用：腫瘤研究
來源：Peralta, Ronal M., et al. "Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism." Nature Immunology (2024): 1-11.
（圖源：MCT11療法選擇性增強(qiáng)Exhausted T (Tex)細(xì)胞的多功能性 [4]）
匹茲堡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《nature immunology》上發(fā)表的研究揭示了乳酸在促進(jìn)癌癥發(fā)展中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在酸性的腫瘤微環(huán)境中，T細(xì)胞被迫吸收乳酸，這一過程損傷了細(xì)胞的能量代謝并降低了細(xì)胞內(nèi)營養(yǎng)水平，導(dǎo)致T細(xì)胞加速衰竭和死亡。特別是終末分化耗竭狀態(tài)的T細(xì)胞，更有可能吸收更多的乳酸。研究者通過阻斷耗竭T細(xì)胞的乳酸吸收過程，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞開始恢復(fù)活性并重新控制腫瘤生長(zhǎng)。進(jìn)一步的分析顯示，單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體11（MCT11）在衰竭T細(xì)胞中高表達(dá)，促進(jìn)了乳酸的吸收。通過敲除MCT11基因或使用MCT11抗體阻斷其功能，可以抑制腫瘤內(nèi)衰竭T細(xì)胞的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)過程，有效控制腫瘤進(jìn)展。特別是在與PD-1抑制劑聯(lián)用時(shí)，能更有效地清除腫瘤。這一發(fā)現(xiàn)表明，MCT11抑制劑可能成為具有高度靶向性的癌癥治療新策略。
靶點(diǎn)：Ku70
應(yīng)用：肺腺癌研究
來源：Huang, Qianru, et al. "Non-classical action of Ku70 promotes Treg suppressive function through a FOXP3-dependent mechanism in lung adenocarcinoma." The Journal of Clinical Investigation (2024).
（圖源：Ku70 耗盡的 Treg 會(huì)觸發(fā)強(qiáng)大的免疫反應(yīng)來抑制轉(zhuǎn)移性肺黑色素瘤 [5]）
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所李斌課題組及其合作團(tuán)隊(duì)在《Journal of Clinical Investigation》上發(fā)表的研究揭示了Ku70在肺腺癌中的新功能。研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌患者腫瘤浸潤(rùn)Treg細(xì)胞中Ku70水平上升，且高表達(dá)Ku70與不良預(yù)后相關(guān)。實(shí)驗(yàn)顯示，Treg細(xì)胞中Ku70的缺失導(dǎo)致免疫抑制功能受損，肺部抗腫瘤反應(yīng)增強(qiáng)，減緩腫瘤生長(zhǎng)。進(jìn)一步研究表明，Ku70通過直接與Treg核心轉(zhuǎn)錄因子FOXP3結(jié)合，影響FOXP3靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，維持Treg細(xì)胞的免疫抑制功能。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了Ku70在免疫調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用，也為腫瘤免疫治療提供了新思路，即抑制Ku70可能實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的雙重控制，既抑制腫瘤細(xì)胞增殖，又增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。
靶點(diǎn)：TM6SF2
應(yīng)用：乙型、丙型和丁型肝炎病毒研究
來源：Tu, Thomas, et al. "Inhibition of Cellular Factor TM6SF2 Suppresses Secretion Pathways of Hepatitis B, Hepatitis C, and Hepatitis D Viruses." The Journal of Infectious Diseases (2024): jiae098.
（圖源：靶向TM6SF2基因可能對(duì)治療乙型、丙型和丁型肝炎病毒具有潛力 [6]）
澳大利亞悉尼大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們?cè)凇禩he Journal of Infectious Diseases》上發(fā)表的研究表明，靶向TM6SF2基因可能對(duì)治療乙型、丙型和丁型肝炎病毒具有潛力。TM6SF2基因在脂肪從肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中的過程中起關(guān)鍵作用，新研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TM6SF2基因功能減弱時(shí)，乙型肝炎病毒蛋白（HBsAg）水平下降，且敲除TM6SF2基因后，乙型、丙型和丁型肝炎病毒離開肝臟的數(shù)量顯著減少。這表明TM6SF2基因在這些病毒的分泌過程中發(fā)揮重要作用。研究負(fù)責(zé)人Tu教授表示，他們將繼續(xù)研究敲除TM6SF2基因的新方法，并開發(fā)安全有效的治療方法。這項(xiàng)研究為全球數(shù)百萬慢性肝炎患者提供了治療的新希望，可能通過靶向TM6SF2基因來抑制病毒傳播。
靶點(diǎn)：CNDP2
應(yīng)用：肥胖及其相關(guān)慢性疾病研究
來源：Moya-Garzon, Maria Dolores, et al. "A β-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesity ketone metabolites." Cell (2024).
（圖源：CNDP2介導(dǎo)的氨基酸BHB-ylation及其代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)的保守性 [7]）
美國斯坦福大學(xué)Jonathan Z. Long教授和貝勒醫(yī)學(xué)院徐勇教授的合作研究在《Cell》雜志上發(fā)表，揭示了β-羥基丁酸（BHB）旁路途徑能夠產(chǎn)生酮代謝物，進(jìn)而抑制進(jìn)食、對(duì)抗肥胖。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，胞質(zhì)非特異性二肽酶2（CNDP2）可以催化氨基酸的BHB?；磻?yīng)，這是一種新的BHB代謝通路。通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，研究人員證實(shí)了CNDP2調(diào)控BHB-Phe（β-羥基丁酰-苯丙氨酸）的合成，并且這種合成活動(dòng)在生酮飲食、禁食或口服酮酯飲料后顯著增加。BHB-Phe顯示出與N-乳酰-苯丙氨酸（Lac-Phe）相似的抑制食物攝入和體重的作用，且其作用機(jī)制涉及激活與進(jìn)食相關(guān)的下丘腦與腦干的神經(jīng)核團(tuán)。這項(xiàng)研究不僅擴(kuò)展了我們對(duì)BHB代謝通路的認(rèn)識(shí)，還為防治肥胖及其相關(guān)慢性疾病提供了新的潛在治療靶點(diǎn)。
靶點(diǎn)：KCND2
應(yīng)用：膠質(zhì)瘤引發(fā)癲癇相關(guān)研究
來源：Zhang, Ye, et al. "Potassium ion channel modulation at cancer-neural interface enhances neuronal excitability in epileptogenic glioblastoma multiforme." Neuron (2024).
（圖源：在致癇性GBM患者中，KCND2的異常高表達(dá)增強(qiáng)腫瘤邊緣神經(jīng)元的興奮性 [8]）
復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院的遲喻丹研究員、舒友生教授，華山醫(yī)院的秦智勇教授，以及華東師范大學(xué)的田陽教授合作在《Neuron》雜志上發(fā)表的研究，揭示了膠質(zhì)瘤引發(fā)癲癇的關(guān)鍵分子機(jī)制，特別強(qiáng)調(diào)了鉀離子通道KCND2的重要性。研究發(fā)現(xiàn)，在致癇性膠質(zhì)瘤患者中，KCND2的異常高表達(dá)及其在腫瘤邊緣區(qū)域的空間分布變化，顯著增強(qiáng)了腫瘤周圍神經(jīng)元的興奮性，從而促進(jìn)了癲癇發(fā)作。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了KCND2在膠質(zhì)瘤與癲癇發(fā)生之間的重要角色，而且為開發(fā)針對(duì)膠質(zhì)瘤（GBM）及其伴隨癲癇癥狀的新療法提供了潛在的分子靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究為理解膠質(zhì)瘤與癲癇之間的復(fù)雜關(guān)系提供了新的視角，并在癌癥基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域邁出了重要一步，為未來的藥物研發(fā)和臨床干預(yù)開辟了新的方向。
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8. Zhang, Ye, et al. "Potassium ion channel modulation at cancer-neural interface enhances neuronal excitability in epileptogenic glioblastoma multiforme." Neuron (2024).
