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Your Good Partner in Biology Research

大腦的秘密生活

日期:2016-07-19 10:02:54


對于自己脖子上扛著的那個腦袋,每個人好像都熟悉又陌生。甲為什么那么聰明,乙為什么有點木訥,丙的反應為什么那么快?你的腦袋是怎樣指揮手去動作的?我們看到的東西為什么不是事實?我們頭顱里灰色的泥糊狀物質為我們創造了一個完整的擁有情感、記憶、觀念和欲望的內在世界。我們所看到的、觸摸到的、聽到的和感受到的每樣東西——都由這個讓人琢磨不透的家伙的“私生活”產生。

大腦的意識是人一切活動的基礎,如果大腦的活動紊亂或停止,則人的生命將受到嚴重的威脅。阿爾茨海默病(AD)老年期常見大腦類疾病,他以進行性記憶力減退和認知功能障礙為主要特征的。目前大腦經過哪些活動會引起阿爾茨海默病仍不十分明確,但Aβ(β-淀粉樣蛋白)的產生和聚集一直被認為是重要因素之一。最新研究發現,在腦的“私生活”中,Aβ存在類似于抗菌肽一樣的“正面角色”——保護大腦免于病原體的侵襲。

 

這么一說,小編就更加不明白了“Aβ到底是好還是壞?”

跟著小編一起漲漲知識,看看Aβ是個什么神通廣大的東西,既能保護大腦還能讓全世界3.5億人喪失意識。

想了解Aβ,我們還要從它的前體蛋白APP說起。

APP全稱淀粉樣前體蛋白,英文名稱為Amyloid Precursor Protein。人類的APP基因位于21號染色體長臂,包含至少18個外顯子。APP分布廣泛,mRNA及其蛋白在腦、胸腺、心、肌肉、肺、腎臟、脂肪組織、肝、脾、皮膚及腸道等組織均有表達[1]。APP屬Ⅰ型跨膜糖蛋白,分子量約110130kD,具有較大的膜外(氨基端)結構域和較小的胞質尾區(胞內羧基端)1]。APP的胞外結構部分由E1E2兩個亞結構域組成,胞質內區域稱為E3結構域[2]。

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圖片來源于:Coburger I et alAnalysis of the overall structure of the multi-domain amyloid precursor protein (APP)

Aβ是由APP編碼的蛋白經一系列水解酶酶切產生(學霸自行跳過文字,看圖腦補即可)。APP在跨膜分泌過程中共有2條水解途徑,即不產生AD的非淀粉源途徑和產生Aβ的淀粉源途徑,在第一條水解途徑中,APP的蛋白水解及分泌需經過α-分泌酶作用,產生可溶性α-APPs并釋放到胞外,同時留下APP的α-CTFC83(C-terminal fragmentCTF)C83能被γ-分泌酶進一步剪切,產生APP胞內端AICD和不會聚集的p3肽段[3]。因這一過程破壞了Aβ的完整結構,無神經毒性,該過程稱為非淀粉樣蛋白生成途徑,在正常情況下,該代謝途徑占優勢。

 

Aβ是經由淀粉樣蛋白途徑生成的。首先APP由β-分泌酶從Aβ區的N端分泌產生可溶性APP N端片段β-APPs,和含有Aβ膜相關性的C端片段(βCTF),然后經γ-分泌酶繼續裂解,產生一系列長短不等的Aβ(3943個氨基酸)和AICD[4]。當Aβ產生和清除之間的平衡就被打破,引起Aβ在大腦皮質異常沉積,即導致神經突觸功能損傷和神經元變性。

 

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APP的代謝途徑

圖片來源:Zhang and Song Alzheimers Research & Therapy

說了這么多,那Aβ和AD到底是什么關系呢?

老年斑和神經元纖維纏結是AD的重要病理特征。老年斑的主要組成物質是Aβ,而神經元纖維纏結主要由過度磷酸化的Tau蛋白組成。

由于AD的發病機制非常復雜,目前對該病的發病機制沒有明確的解釋,多種理論都處于假說階段。其主導地位的假說為Aβ假說[5]。這個假說認為Aβ是誘導AD發生的起始因素。Aβ是經β-分泌酶和γ-分泌酶酶切產生。Aβ的大量生成、聚集和沉積會對神經元產生直接毒害作用,還會誘導腦內炎癥反應發生,Tau蛋白高度磷酸化,最終導致神經元大量死亡,繼而出現神經元喪失、神經纖維纏結等多種情況;從而致使AD疾病的產生[6]和惡化。近年來,制藥企業都將Aβ作為沒有任何益處、需要清除的靶標。靶向Aβ形成、聚集和清除等關鍵環節的藥物開發是目前藥物研究的熱點。

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圖片來源于:華茜,等:靶向淀粉樣蛋白的阿爾茨海默病藥物研究進展

正當大家忙著開發除去Aβ的時候,《Science Translational Medicine》發表了一篇文章:推測損壞神經元的Aβ在大腦中進行著秘密活動——保護大腦免于病原體的侵襲。研究者發現Aβ能夠以“抗菌肽”的身份防御微生物感染;而且,對于一些微生物而言,它的抗菌效果超出青霉素100倍!因此,Aβ或許不需要完全清除。

人類越來越強大,面對最后一大塊未被征服的科學領域——腦,也在想方設法的探索它的“私生活”。在探索的道路上,華美已經為您準備好了APP的重組蛋白、多克隆抗體和單克隆抗體。

淀粉樣肽beta A4重組蛋白

貨號:CSB-RP071794h

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貨號:CSB-RP071794(A4/C)

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兔抗人淀粉樣肽beta A4 蛋白多克隆抗體

貨號:CSB-PA07179A0Rb

識別種屬:人,小鼠

WBMouse heart tissueMouse kidney tissueMouse lung tissue293A549U251SH-SY5Y

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IHChuman kidney tissuehuman testis tissuehuman brain tissue

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IFHelaHepG2

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另外有HRPFITCBintin標記的多抗對應貨號分別為:

CSB-PA07179B0RbCSB-PA07179C0RbCSB-PA07179D0Rb

兔抗人淀粉樣肽beta A4 蛋白單克隆抗體

貨號:CSB-MA0019501A0m

識別種屬:人、小鼠

WBMouse heart tissueMouse kidney tissueMouse lung tissue

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IHChuman brain tissuehuman testis tissue

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IFHelaHepG2

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參考文獻:

[1]Nalivaeva NNTurner AJThe amyloid precursor protein: A biochemical enigma in brain developmentfunction and diseaseFEBS Lett20135872046-2054

[2]Coburger IDahms SO,Roeser Det alAnalysis of the overall structure of the multi-domain amyloid precursor protein (APP)PloS One20138e8 1926

[3]Zhang YWThompson RZhang Het alAPP processing in Alzheimers diseaseMol Brain20114:3

[4]Sastre MSteiner HFuchs Ket alPresenilin-dependent gamma-secretes processing of beta-amyloid precursor protein at a site corresponding to the S3 cleavage of NotchEMBO Rep20012:835-41

[5]Kaur JAdya RTan BKet alIdentification of chemerin receptor (ChemR23) in human endothelial cells: chemerin-induced endothelial angiogenesisBiochem Biophys Res Commun2010391:1762-1768

[6]Le YGong WTiffany HLTumanov Aet alAmyloid (beta) 42 activates a G-protein-coupled chemoattractant receptorFPR-like-1J Neurosci200121:RC123