研究揭示疾病耐受性具有年齡依賴性。使用膿毒癥模型發(fā)現(xiàn)，年輕小鼠中Foxo1-Trim63軸通過預(yù)防心肌肥大保護(hù)宿主，而在老年小鼠中卻促進(jìn)心肌萎縮和死亡。相同病原體在不同年齡宿主中引發(fā)截然不同的疾病軌跡，體現(xiàn)了"拮抗多效性"——年輕時(shí)有益的防御機(jī)制在老年時(shí)變得有害。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了"一刀切"的抗感染治療策略，強(qiáng)調(diào)需根據(jù)患者年齡定制治療方案。

研究發(fā)現(xiàn)IGLL5陽性B細(xì)胞亞群在免疫治療無反應(yīng)的膀胱癌中富集，通過IGLL5與淋巴毒素β受體（LTβR）結(jié)合，誘導(dǎo)受體構(gòu)象改變并抑制非經(jīng)典NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致高內(nèi)皮微靜脈功能障礙和三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）破壞，從而抑制抗腫瘤免疫。靶向阻斷IGLL5可恢復(fù)TLS形成，增強(qiáng)效應(yīng)CD8陽性T細(xì)胞活化和免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效，為克服腫瘤免疫治療抵抗提供了新策略。

該研究發(fā)現(xiàn)間歇性低氣壓（HP）可選擇性清除衰老細(xì)胞。機(jī)制上，HP激活跨膜蛋白TMEM59，介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流，激活calpain 2切割溶酶體膜蛋白LAMP2，引發(fā)溶酶體依賴性細(xì)胞死亡。由于衰老細(xì)胞富含溶酶體，對(duì)HP更敏感。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，間歇性HP治療可延長(zhǎng)小鼠壽命、改善骨質(zhì)疏松及衰老表型，為抗衰老提供非藥物物理干預(yù)新策略。

該研究鑒定出人非小細(xì)胞肺癌中CD4+CD69+CD103+組織駐留記憶T細(xì)胞（CD4+ TRMs），發(fā)現(xiàn)其通過JAML介導(dǎo)分泌XCL1招募cDC1，促進(jìn)抗腫瘤免疫。腫瘤微環(huán)境中PD-1信號(hào)通過抑制PI3K通路下調(diào)JAML表達(dá)，削弱cDC1招募。PD-1抑制劑聯(lián)合JAML激動(dòng)劑可協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤療效。CD4+ TRMs豐度及XCL1表達(dá)與患者良好預(yù)后和免疫治療反應(yīng)正相關(guān)，為NSCLC免疫治療提供新策略。

本文從中藥續(xù)斷中首次分離出植物源性細(xì)胞外囊泡樣顆粒（DREVLPs），證實(shí)其可靶向骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞并通過激活BMP2/Smads信號(hào)通路顯著促進(jìn)骨生成。在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松小鼠模型中，口服DREVLPs能有效改善骨微結(jié)構(gòu)、增加骨密度，且安全性良好。相比單一活性成分，DREVLPs展現(xiàn)出更優(yōu)的成骨效應(yīng)，為開發(fā)新型口服促骨形成納米藥物提供了重要依據(jù)。

該研究開發(fā)NiLoT策略，通過在非模板鏈特定位點(diǎn)引入單鏈切口，促進(jìn)R環(huán)形成和鏈置換，從而抑制T7聚合酶介導(dǎo)的啟動(dòng)子無關(guān)反向轉(zhuǎn)錄，顯著減少IVT過程中dsRNA副產(chǎn)物產(chǎn)生。該方法在不降低RNA產(chǎn)量的前提下，有效提升mRNA翻譯效率并降低先天免疫激活，且兼容多種模板格式、修飾核苷酸及T7聚合酶變體，為mRNA藥物生產(chǎn)提供了簡(jiǎn)便可擴(kuò)展的質(zhì)量?jī)?yōu)化方案。

本研究以CD4+T細(xì)胞激活為模型，整合表觀基因組、功能基因組和遺傳學(xué)證據(jù)，系統(tǒng)繪制刺激響應(yīng)性調(diào)控元件動(dòng)態(tài)圖譜，優(yōu)先排序關(guān)鍵基因時(shí)發(fā)現(xiàn)CD28位點(diǎn)存在重要增強(qiáng)子。研究鑒定出變異rs5837875通過ZNF384介導(dǎo)的染色質(zhì)環(huán)形成，以刺激依賴方式調(diào)控CD28表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞過度激活和自身免疫疾病易感性，為解析復(fù)雜疾病遺傳機(jī)制提供新策略。

該研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者及其一級(jí)親屬血清Galectin-3水平顯著升高，主要由單核/巨噬細(xì)胞分泌，與腸道通透性增加和內(nèi)毒素血癥相關(guān)。機(jī)制上，Galectin-3通過結(jié)合LAG3受體抑制MEK/ERK信號(hào)通路，從而限制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化和功能。藥理性抑制（TD139）或基因敲除Galectin-3可顯著減輕NOD小鼠胰島炎和糖尿病發(fā)生。研究提示Galectin-3可作為T1D生物標(biāo)志物，其抑制劑TD139具有臨床應(yīng)用潛力。

本研究通過高通量篩選從真菌中發(fā)現(xiàn)emestrin型 epidithiodiketopiperazines (ETPs) 可抑制Gasdermin D (GSDMD)介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。機(jī)制上，ETPs直接激活caspase-3/7，使GSDMD在D87位點(diǎn)切割產(chǎn)生p10片段而非致病的p30片段，從而阻斷膜孔形成。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，低劑量化合物2（emestrin，2mg/kg）顯著改善LPS誘導(dǎo)的膿毒性休克和急性肺損傷小鼠生存率，并抑制單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞分化。該研究為膿毒癥治療提供了新的天然產(chǎn)物候選藥物和獨(dú)特的作用機(jī)制。

本研究發(fā)現(xiàn)36%的兒童急性髓系白血病（AML）患者存在序列依賴性剪接失調(diào)，與預(yù)后不良和化療耐藥相關(guān)，其剪接模式與成人AML中剪接因子突變導(dǎo)致的異常相似，但機(jī)制不同。研究鑒定出U2AF2下調(diào)是驅(qū)動(dòng)異常剪接的關(guān)鍵因素，且弱多聚嘧啶束增加了對(duì)U2AF2缺失的敏感性。 importantly，聯(lián)合抑制PRMT5和I型PRMT可部分恢復(fù)剪接并改善治療反應(yīng)，為克服兒童AML治療耐藥提供了新策略。