最近，美國圣裘德兒童研究醫(yī)院進行的一項多機構(gòu)研究表明，在患有最常見急性淋巴細胞白血病（ALL）的年輕人當中，有超過四分之一的人為一種預(yù)后不良的高危亞型，這種白血病亞型的患者，可能從廣泛用于其他成年人更常見白血病治療的藥物獲益。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）。

ALL是最常見的兒童癌癥。本研究主要集中在一種ALL亞型，稱為費城染色體樣ALL（Ph-like ALL）。在2009年，圣裘德科學(xué)家與兒童腫瘤學(xué)組織（COG）合作，首次在兒童中描述了Ph-like ALL亞型。本研究發(fā)現(xiàn)，Ph-like ALL的患病率隨著年齡增長而升高，這種亞型與預(yù)后不良有關(guān)。該研究對1725名1到39歲之間最常見ALL患者（涉及稱為B細胞的白血細胞，因此稱為B-ALL），進行了詳細的基因組分析。

研究人員還使用下一代測序，來確定引起Ph-like ALL的遺傳學(xué)改變，包括一些以前與癌癥沒有關(guān)聯(lián)的基因。結(jié)果強調(diào)了Ph-like ALL的遺傳多樣性，但也表明，這些遺傳學(xué)改變可影響數(shù)量有限的生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。這些通路可調(diào)節(jié)基因控制細胞的生長和增殖，在癌癥中這些細胞是被破壞的。

這些研究結(jié)果，結(jié)合圣裘德兒童研究醫(yī)院和其他結(jié)構(gòu)以前的工作，為確定酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）是否能幫助改善患者預(yù)后的臨床試驗，奠定了基礎(chǔ)。解決這些問題的一項全國性研究，預(yù)計在今年晚些時候或2015年初開始。通過靶定激酶，TKIs能夠比化療藥物更準確地殺死癌細胞。

本文通訊作者、圣裘德兒童研究醫(yī)院病理學(xué)系成員Charles Mullighan博士指出：“我們發(fā)現(xiàn)，Ph-like ALL是跨越各種年齡階段的一種常見疾病，我們確定了新的基因組變化，集中在易受酪氨酸激酶抑制劑治療影響的少量信號通路。這些研究結(jié)果，為有助于改變患者（不論其年齡）預(yù)后的臨床試驗，起了帶頭示范作用。”

TKIs，包括像dasatnib和imatinib這樣的藥物，被廣泛用于治療成人更常見的其他白血病類型。這些藥物也被用于少數(shù)Ph-like ALL患者。本研究報道了8名此類疾病患者的經(jīng)歷，包括7名兒童，他們在不同的醫(yī)療中心接受治療。這些患者雖然接受了化療，但白血病仍然持續(xù)。當把TKI添加到治療方案當中之后，每名患者都出現(xiàn)了戲劇性的好轉(zhuǎn)。有5名患者仍然停留緩解期，具有檢測不到的腫瘤。

本文通訊作者、科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科教授、COG ALL 委員會主席Stephen P. Hunger博士稱：“這些結(jié)果非常令人興奮，為我們在少數(shù)ALL兒童和青少年中開展臨床試驗、檢測TKIs加化療的治療效果，鋪平了道路。”COG和圣裘德的研究人員計劃檢測800名每年都參與COG ALL臨床試驗的兒童，以發(fā)現(xiàn)哪些人會從這種治療方法受益。這項臨床試驗預(yù)計將在今年或2015年初開放。

Ph-like ALL被認為是一種Philadelphia (Ph)染色體重排，它與ALL的一種不同亞型有關(guān)。Ph陽性和Ph樣ALL亞型都有相似的基因表達模式，但是Ph-like ALL患者缺乏BCR和ABL1基因的融合——這是Ph-positive ALL的一個特征。

在這項研究中，患有標準風(fēng)險B-ALL的1到9歲兒童中，10%為Ph-like ALL。在21到39歲的患者當中，這個百分比隨著年齡的增長而上升。目前一項工作正在確定老年人當中的發(fā)病率。

不管他們的年齡多大，與其他B-ALL患者相比，Ph-like ALL患者在疾病發(fā)現(xiàn)5年后都較少可能會健康活著。兒童、青少年和年輕成年Ph-like ALL患者的總體存活率是62%，而相同年齡的其他B-ALL患者則是91%。Ph-like ALL患者的無白血病存活率約為47%，而其他患者則為83%。

為了尋找引起Ph-like ALL的遺傳變化，研究人員對42名患者進行了全基因組測序和額外測序，其中包括來自136名患者白血病細胞的RNA。研究人員發(fā)現(xiàn)，91%的Ph-like ALL患者有染色體重排或其他的遺傳改變，可激活細胞因子受體或激酶信號。圣裘德研究人員開發(fā)出一種稱為CICERO的分析工具，對于遺傳變化的確定起著關(guān)鍵作用。激酶是充當細胞中開關(guān)的酶。細胞因子受體可調(diào)節(jié)細胞如何響應(yīng)稱為細胞因子的生長因子。

圣裘德博士后研究人員Kathryn Roberts博士稱：“我們發(fā)現(xiàn)了Ph-like ALL的幾個新亞型，它們的特點是，細胞因子受體或激酶基因發(fā)生了改變。”她和圣裘德計算生物學(xué)系的研究科學(xué)家Yongjin Li博士，是該論文的共同第一作者。

有證明表明，幾種新發(fā)現(xiàn)的Ph-like ALL亞型，易受TKIs及其他靶向治療的影響。例如，約12%的患者有ABL1、ABL2、CSF1R和PDGFRB重組基因，眾所周知它們都對dasatnib和相關(guān)TKIs有反應(yīng)。

其他許多Ph-like ALL患者有JAK2、EPOR重排基因和其他基因，可通過藥物ruxolitinib靶定。Ruxolitinib藥物被批準用于骨髓障礙治療，研究人員正在研究將其用于治療各種癌癥。